Hipofosfatazja

Hipofosfatazja (ang. Hypophosphatasia, HPP) jest dziedzicznym zaburzeniem rozwojowym kośćca i zębów, które wynika z nieprawidłowo przebiegającego procesu mineralizacji. W warunkach normalnych, wzrastające kości i zęby gromadzą fosfor i wapń, co sprawia, że są utwardzone i mocne. Zaburzenia mineralizacji doprowadzają do ich osłabienia, złamań i deformacji. W zależności od postaci choroby, pierwsze objawy przypadają na różne okresy życia. Wyodrębniono hipofosfatazję: prenatalną, noworodkowo-niemowlęcą, dziecięcą, dorosłych i odontohipofosfatazję. HPP na chwilę obecną jest chorobą niewyleczalną, ale podejmowane są różne próby terapii. Lepsze rokowanie przypisuje się jednak postaciom łagodnym.

Synonimy:

• ang. Deficiency of alkaline phosphatase - niedobór fosfatazy alkalicznej, 
• ang. Phosphoethanolaminuria - fosfoetanolaminuria, 
• ang. Rathburn disease - choroba Rathburna,

Rozpowszechnienie hipofosfatzji

Hipofosfatazja o ciężkim przebiegu dotyczy 1 : 100 000 żywych urodzeń. Postacie łagodniejsze, jak dziecięca i dorosłych prawdopodobnie są nieco częstsze. Rozpowszechnienie w Europie szacuje się na 1:300 000 żywych urodzeń. W Polsce, na rok 2017, wiadomo o pięciu pacjentach z HPP [HypoGenek].

Hipofosfatazja częściej występuje u przedstawicieli rasy białej, a szczególnie w populacji Mennonitów w Manitobie (Kanada), gdzie rodzi się 1:2500 dzieci z ciężką postacią hipofosfatazji.

Dziedziczenie hipofosfatazji

Ciężkie postacie hipofosfatazji, o wczesnym początku, są dziedziczone autosomalnie recesywnie. Postacie łagodniejsze - autosomalnie dominująco lub recesywnie.

Przyczyną hipofosfatazji jest mutacja w genie ALPL (TNSALP) zlokalizowanym na ramieniu krótkim chromosomu pierwszego (1p36.12). Znanych jest ponad 250 różnych mutacji w tym genie, które mogą powodować chorobę. Gen ALPL zawiera instrukcje do prawidłowego wytwarzania fosfatazy alkalicznej (ALP), czyli tkankowego niespecyficznego izoenzymu (TNSALP), który steruje procesem mineralizacji kości i zębów. Aktywność enzymatyczna TNSALP koreluje z nasileniem HPP - im mniejsza aktywność, tym cięższy przebieg choroby.

Deformacje szkieletowe, Nature Reviews

Mutacje genu ALPL skutkują produkowaniem nieprawidłowej wersji fosfatazy, co doprowadza do zaburzenia rozmieszczenia minerałów w kośćcu. Niedobór fosfatazy alkalicznej otwiera innym substancjom (przetwarzanym naturalnie przez fosfatazę) możliwość gromadzenia się w organizmie. Zaliczamy do nich fosfotanoloaminę, pirofosforan pirydoksalu i nieorganiczny pirofosforan. 
Nieorganiczny pirofosforan (ang. inorganic pyrophosphate, PPi) pomaga regulować mineralizację szkieletową. Podwyższony poziom PPi może pośrednio prowadzić do podwyższonego poziomu wapnia we krwi i niedostatecznego uwapnienia kości w przebiegu HPP.

Mutacje, których skutkiem jest całkowite upośledzenie aktywności fosfatazy alkalicznej są charakterystyczne dla cięższych postaci choroby. Pozostałe mutacje, które osłabiają jej aktywność, ale nie eliminują całkowicie - odpowiadają za łagodniejsze formy HPP.

Objawy hipofosfatazji

Objawy hipofosfatazji można zaobserwować w każdym okresie życia, a ich wachlarz jest bardzo szeroki. Postacie choroby o najcięższym przebiegu są diagnozowane przed urodzeniem (prenatalne) - do wczesnego niemowlęctwa (noworodkowo-niemowlęca). W ciężkiej postaci prenatalnej stwierdza się głęboki spadek aktywności fosfatazy alkalicznej i znaczną demineralizację kości. Deformacje rozwijają się u dziecka jeszcze przed urodzeniem. Szczególnie często obserwuje się skrócenie i wygięcie ramion oraz kończyn dolnych, a także niedorozwój żeber. Dochodzi też do poronień. Niektóre dzieci mogą przeżyć do kilku dni (przyczyną zgonu jest niewydolność oddechowa spowodowana zniekształceniem klatki piersiowej i niedorozwojem płuc). W postaci prenatalnej łagodnej, deformacje obserwowane są w USG ciążowym i po urodzeniu. Możliwa jest jednak poprawa stanu dziecka, a cechy HPP będą podobne jak w hipofosfatazjach: od niemowlęcej do odontohipofosfatazji.

"Bransolety krzywicze"

Objawy postaci noworodkowo-niemowlęcej dostrzega się po urodzeniu, aż do szóstego miesiąca życia dziecka. Niepokojące jest spowolnienie rozwoju (zahamowanie wzrostu i przybierania masy ciała w porównaniu ze zdrowymi rówieśnikami). U niektórych dzieci ujawnia się kraniosynostoza, czyli przedwczesne i nieprawidłowe skostnienie szwów czaszki oraz brachycefalia (szerokość głowy jest równa jej długości). Deformacja czaszki staje się przyczyną wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego, dlatego dziecko powinno znaleźć się pod opieką neurochirurga.

Do szczególnych objawów HPP noworodkowo-niemowlęcej zaliczamy wady szkieletowe podobne do krzywicy, które są spowodowane osłabieniem kośćca (krótkie, wygięte kończyny; powiększenie nadgarstków - "bransolety krzywicze" i kostek, zniekształcona klatka piersiowa: zdeformowane żebra lub ich złamania, miękkie kości czaszki). Objawami towarzyszącymi są: trudności w karmieniu i związany z tym powolny przyrost masy ciała; niewydolność oddechowa, wysoki poziom wapnia we krwi (hiperkalcemia) - który bywa przyczyną wymiotów i zaburzeń nerkowych, czasem zagrażających życiu; napadowa gorączka, ból przewlekły, bolesność uciskowa kości, częste infekcje płucne, hipotonia mięśniowa; czasem napady drgawkowe zależne od poziomu witaminy B6 (czyli odpowiadające na leczenie tą witaminą). Niski wzrost i deformacje kostne mogą pozostać na całe życie. Niekiedy mineralizacja kości może poprawić się we wczesnym dzieciństwie.

Przykłady kraniostenoz

Postacie choroby o początku w dzieciństwie lub wieku dorosłym zazwyczaj mają łagodniejszy przebieg. Objawy są różnorodne. U dzieci  jako pierwszą oznakę opisuje się wczesną utratę zębów i niewyjaśnione złamania kości. Obserwuje się także niski wzrost, nieprawidłowo ukształtowaną czaszkę (kraniosynostoza i nadciśnienie wewnątrzczaszkowe), łukowato wygięte kończyny dolne lub koślawe kolana, powiększone nadgarstki i stawy skokowe (zauważalne około 2.-3. roku życia). Występują też dolegliwości bólowe i zwiększona podatność na złamania. U niektórych stwierdza się opóźnienie rozwoju chodu i jego zaburzenia np. chód kaczkowaty, a we wczesnej dorosłości - okresową remisję objawów. W postaci dziecięcej czynnikiem zwiększającym śmiertelność jest niewydolność oddechowa.

W postaci dorosłych stwierdzana jest osteomalacja (czyli rozmiękanie kości z powodu ich niedostatecznej mineralizacji) oraz złamania stresowe kości kończyn dolnych i utrata zębów stałych w średnim wieku. Wcześniej, w dzieciństwie mogła występować krzywica lub też utrata zębów. Na skutek częstych złamań w obrębie stóp i kości udowych może rozwinąć się ból przewlekły. Występuje też duże ryzyko zapaleń stawów. Niektórzy cierpią z powodu odkładania się kryształków wapnia w stawach (zapalenie wapniejące stawów) lub w chrząstce stawowej (chondrokalcynoza). Stanom zapalnym towarzyszy ból. Mogą też występować nagłe zaostrzenia bólu dny rzekomej.

Ubytki i wady w uzębieniu, Okawa R. et all. 2016

Odontohipofosfatazja jest łagodniejszą formą HPP, którą charakteryzuje zaburzony rozwój zębów, przedwczesna ich utrata, ale bez towarzyszących wad szkieletowych. Rzadkie przypadki hipofosfatazji dziecięcej z normalnym poziomem fosfatazy alkalicznej we krwi znane są jako pseudohipofosfatazja. Hipofosfatazja doroslych i odontohipofosfatazja nie wpływają na długość życia.

Diagnostyka hipofosfatazji

Postawienie trafnej diagnozy nie jest łatwe, zwłaszcza dla lekarzy, którzy nie posiadają doświadczeń z HPP. Na początku należy zidentyfikować objawy kliniczne, poznać historię chorób w rodzinie, a także wykonać badania rentgenowskie i biochemiczne krwi:

• fosfataza alkaliczna - trzeba zwrócić uwagę, że wartości prawidłowe zmieniają się w zależności od wieku; 

FOSFATAZA ALKALICZNA

noworodki - 50-165 U/l dzieci - 20-150 U/l dorośli - 20-70 U/l

frakcja kostna – 50-60% całkowitej aktywności enzymu frakcja wątrobowa – 10-20% całkowitej aktywności enzymu frakcja jelitowa stanowiąca 30 % całkowitej aktywności enzymu

• witamina B6 - podwyższony pirofosforan pirydoksalu jako test przesiewowy; 
• poziom wapnia - wartości referencyjne: 2,1-2,6 mmol/l (8,5-10,5 mg/dl); 
• fosforu - wartości referencyjne - 0,81-1,62 mmol/l u dorosłych oraz 1,3-2,26 mmol/l u dzieci; 
• magnezu - wartości referencyjne: 0,65–1,2 mmol/l). 

W badaniach laboratoryjnych krwi stwierdza się obniżony poziom fosfatazy alkalicznej, a w moczu podwyższenie fosfoetanolaminy. Nie są to jednak markery patognomiczne, czyli nie przesądzają o postawieniu diagnozy. Jeśli podejrzewa się hipofosfatazję, należy wykonać badania genetyczne  w celu wykrycia mutacji genu ALPL. Dla określenia stopnia deformacji kostnych i nasilenia osteomalacji, niezbędne są zdjęcia rentgenowskie.

Diagnostyka różnicowa hipofosfatazji

Hipofosfatazję należy różnicować z wrodzoną łamliwością kości, dysplazją kampomeliczną, hipofosfatemią sprzężoną z chromosomem X - we wczesnym okresie; krzywicą hipofosfatemiczną i achondrogenezą - w późniejszym okresie.

Podsumowanie:

TYP	DZIEDZICZENIE	GŁÓWNE CECHY	UZĘBIENIE	DIAGNOSTYKA KLINICZNA
Prenatalna o poważnym przebiegu	Autosomalne recesywne	Hipomineralizacja i ostrogi osteochondryczne	Nieokreślone z powodu wczesnego zgonu	Radiologiczna i USG ciążowe
Prenatalna o łagodnym przebiegu	Autosomalne recesywne lub dominujące	Wygięte kości długie, łagodny przebieg pourodzeniowy	Nieokreślone z powodu wczesnego zgonu	USG ciążowe i przebieg kliniczny
Noworodkowo-niemowlęca	Głównie autosomalne recesywne	Kraniosynostoza, hipomineralizacja, żebra krzywicze i hiperkalcuria	Przedwczesna utrata zębów mlecznych	Przebieg kliniczny, badania radiologiczne i laboratoryjne
Dziecięca (Młodzieńcza)	Autosomalne recesywne lub dominujące	Niski wzrost, deformacje szkieletowe, ból/złamania kości	Przedwczesna utrata zębów mlecznych (siekacze)	Przebieg kliniczny, badania radiologiczne i laboratoryjne
Dorosłych	Autosomalne recesywne lub dominujące	Złamania zmęczeniowe śródstopia, piszczeli; chondrokalcynoza	Nieokreślone z powodu wczesnego zgonu. Cechy uzębienia w trakcie badań	Przebieg kliniczny, badania radiologiczne i laboratoryjne
Odonto-hipofosfatazja	Autosomalne recesywne lub dominujące	Postępująca utrata kości	Złuszczanie siekaczy, próchnica zębów	Przebieg kliniczny, cechy laboratoryjne, pantomogram

Diagnostyka prenatalna: biopsja kosmówki z analizą genetyczną.

Leczenie hipofosfatazji

Nie są znane żadne metody leczenia przyczynowego choroby. Postępowanie terapeutyczne skupia się na łagodzeniu objawów, wspieraniu i utrzymywaniu zdrowia. Pacjenci muszą być pod opieka stomatologa i wykazać szczególna dbałość o uzębienie. Zalecana jest konsultacja ortopedyczna oraz zastosowanie udogodnień i sprzętu korekcyjnego. Pewne zalety ma również enzymatyczna terapia zastępcza. Bisfosfoniany wykorzystywane w terapii osteoporozy są przeciwwskazane w hipofosfaatazji, ponieważ nasilają objawy choroby, a u niezdiagnozowanych pacjentów ujawniają je. Do bisfosfonianów zaliczamy następujące leki: alendronian, ibandronian, pamidronian, rizedronian i zolendronian.

Lekiem sierocym w terapii hipofosfatazji prenatalnej, noworodkowo-niemowlęcej i o początku w wieku młodzieńczym jest Strensiq (asfotaza alfa). Jest to forma zastępczej terapii enzymatycznej (asfotaza alfa to zmodyfikowana kopia fosfatazy alkalicznej), a preparat podawany jest jako iniekcja podskórna. Zastrzyki wykonywane są sześć razy w tygodniu (w dawce 1 mg/kg masy ciała) lub trzy razy w tygodniu (w dawce 2 mg/kg masy ciała). Dawka leku powinna być modyfikowana w zależności od wieku i przybywania masy ciała.

Postępowanie uzupełniające leczenie uzależnione jest od aktualnych problemów zdrowotnych. Dziecko może wymagać konsultacji pediatry, specjalisty chorób metabolicznych, ortopedy, dentysty, ortodonty, anestezjologa (terapia bólu), a także fizjoterapeutów i terapeutów zajęciowych. Dla chorych i ich rodzin istotne jest również poradnictwo genetyczne. Jeśli zachodzi taka potrzeba, można zaproponować pacjentowi i jego rodzinie pomoc psychologiczną, a także skierować do grup wsparcia.

 Fundacja HypoGenek

Blog Fundacji HypoGenek

Zalecanymi w leczeniu bólu są niesteroidowe leki przeciwzapalne. Należy jednak pamiętać, że jeśli są przewlekle stosowane i w wysokich dawkach, trzeba regularnie kontrolować stan narządów wewnętrznych (morfologia krwi, czynność wątroby i nerek).

W przypadku kraniosynostozy, dziecko powinno trafić pod opiekę neurochirurga. Istnieje ryzyko wystąpienia nadciśnienia wewnątrzczaszkowego z powodu nieprawidłowego ukształtowania czaszki, co należy skorygować operacyjnie.

Charakterystyczne dla postaci ciężkiej napady drgawkowe mogą zostać złagodzone witaminą B6. U noworodków i dzieci z wysokim poziomem wapnia we krwi, można zastosować dietę ubogowapniową, nawodnienie, leki wspomagające wydalanie wapnia np. niektóre leki moczopędne oraz kalcytoninę. Należy jednak mieć na uwadze, że hiperkalcemia jest trudna do opanowania i wyrównania.

Osłabione kości u dorosłych są bardziej podatne na złamania. Aby je ustabilizować i wzmocnić, wykonywane są operacje polegające na wstawieniu do kości specjalnych prętów. W celu zapobiegania złamaniom w obrębie stóp i łagodzenia bólu związanego ze złamaniami śródstopia, zaleca się stosowanie wkładek ortopedycznych i ortez.

Metodą eksperymentalną w leczeniu hipofosfatazji jest przeszczep szpiku, szczególnie przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych. U dwóch niespokrewnionych dziewczynek w wieku noworodkowo-niemowlęcym, z ciężką hipofosfatazją i objawami zagrażającymi życiu, po wykonaniu przeszczepu zaobserwowano poprawę. Jedna z nich była także leczona ortopedycznie z wykorzystaniem fragmentów kostnych i hodowli osteoblastów. U dziewczynek tych zanotowano trwałą, ale niepełną poprawę. Nie przeprowadzono jednak oficjalnych badań.

Kilku osobom dorosłym ze złamaniami zmęczeniowymi śródstopia i złamaniami kości udowej, pozarejestracyjnie podawano teryparatyd, co usprawniało gojenie się tychże. Nie stosuje się leku u dzieci. Istnieje potrzeba przeprowadzenia dalszych badań, aby określić długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo leku.

Krótkoterminowe pozytywne wyniki leczenia zanotowano po wdrożeniu przeciwciał antysklerostyny. Sklerostyna jest białkiem występującym w osteocytach, czyli kostnych komórkach gwiaździstych, które zmniejsza lub hamuje osteoblasty. Przeciwciała te zwiększają masę kostną u pacjentów z osteoporozą.

Na podstawie:

1. Genetics Home Reference. Hypophosphatasa. Rev. September 2007, Publ. May 16, 2017
2. National Organisation for Rare Disorders. Hypophosphatasia. 2017 
3. Mornet E., Nunes M.E. Hypophosphatasia. Gene Reviews. Initial Posting: November 20, 2007; Last Update: February 4, 2016.
4. Mornet E. Hypophosphatasia. Orphanet. Last update: April 2015 orphanet 
5. Leki-informacje.pl: Informacje o leku Strensiq, dostęp z dn. 29.06.2017