Choroba Menkesa - choroba kręconych włosów

Choroba Menkesa to rzadko występujące zaburzenie metabolizmu miedzi, które przebiega z neurodegeneracją i anomaliami tkanki łącznej. Może zostać wykryte jeszcze przed urodzeniem. Charakterystycznymi objawami są: zahamowanie rozwoju i jego opóźnienie, napady drgawkowe, niestabilna temperatura ciała, a także kruche, jasne wlosy o skręconej strukturze wewnętrznej (łac. Pili torti). Za wystąpienie choroby odpowiedzialna jest mutacja genetyczna dziedziczona w sprzężeniu z chromosomem X, której skutkiem jest zaburzenie transportu miedzi w komórce i przez błonę komórkową, co upośledza ich budowę, a także funkcje enzymów spełniających kluczowe role w rozwoju włosów, mózgu, kości, wątroby i tętnic. Osoby z chorobą Menkesa mają za mało miedzi w komórkach mózgu i wątroby oraz jej nadmiar w jelitach i nerkach. Miedź przyjmowana z pożywieniem nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Przebieg choroby bardzo rzadko jest łagodny, a rokowanie jest niepomyślne.

Synonimy:

• ang. Copper Transport Disease - choroba transportu miedzi,
• ang. Kinky Hair Disease - choroba kręconych włosów,
• ang. Steely Hair Disease  - choroba stalowych włosów,
• ang. Trichopoliodystrophy - trichopolidystrofia,
• ang. X-linked Copper Deficiency - niedobór miedzi sprzężony z chromosomem X.

Rozpowszechnienie: 1: 100 000 - 1: 250 000 żywych urodzeń w populacji ogólnej.
W Europie oszacowano je na 1: 300 000, a w Japonii 1: 360 000. Choroba częściej występuje w Australii - 1: 50-100 000 urodzeń, co prawdopodobnie jest spowodowane "efektem założyciela", czyli zjawiskiem genetycznym, występującym gdy mała część populacji odłącza się od reszty, migruje i osiedla się na odrębnym terenie np. wyspie tworząc nową osadę, a jej materiał DNA będzie się różnił od pozostałych, czyli np. jest zubożały o niektóre warianty genów.

Przyczyny i dziedziczenie

Wystąpienie choroby Menkesa uwarunkowane jest mutacją genu ATP7A (opisano ich około 200), znajdującego się w locus Xq21.1, który jest odpowiedzialny za prawidłowe funkcjonowanie ATP-azy, czyli enzymu znanego jako białko transportujące miedź. Jej zadaniem jest regulowanie poziomów miedzi w organizmie.
Nie zaobserwowano korelacji między rodzajem mutacji, a ciężkością choroby. Wiadomo jednak, że im mniejsza aktywność enzymatyczna, tym cięższe objawy. Należy wiedzieć, że gen jest dość obszerny i w obrębie jednej rodziny mogą występować różnorodne aberracje, przez co diagnostyka genetyczna jest czasochłonna.

Tzw. warianty choroby spowodowane mutacją wspomnianego genu cechuje mniej nasilony przebieg i skutkują m. in. łagodną chorobą Menkesa lub zespołem rogu potylicznego.

Objawy i diagnostyka

Włos skręcony, Departament of Dermatology,
Carver Collage of Medicine

Początek choroby przypada na wiek noworodkowy. Dzieci na ogół rodzą się przedwcześnie, a czasem stwierdza się u nich krwiaki mózgowe i złamania spontaniczne. Może wystąpić hipotermia czyli obniżenie temperatury ciała (jako skutek defektu enzymu znanego jako oksydaza cytochromu-c), a także przedłużająca się żółtaczka noworodkowa, hipoglikemia i trudności w karmieniu. Hipotermia występuje też u starszych niemowląt. Noworodki i niemowlęta mają osłabione napięcie mięśniowe (są wiotkie), następnie rozwija się spastyczność osiowa, a kończyny nadal są osłabione. Objawy mogą ustępować, a rozwój dziecka będzie normalny lub nieznacznie opóźniony do około 3. miesiąca życia.

Około 1.-2. miesiąca życia szczególną uwagę mogą przykuwać przerzedzone, kruche włosy dziecka, zwłaszcza w tych miejscach, które narażone są na tarcie (potylica). W chorobie Menkesa charakterystyczny jest brak pigmentu skóry i włosów (defekt tyrozynazy) oraz nietypowa budowa włosów, która sprawia, że są one kruche (wadliwa oksydaza monoaminowa), plączące się, wełniaste, przerzedzone, sztywne lub pierzaste. Zazwyczaj mają jasny kolor - białawy, kości słoniowej lub szary. Skóra jest wiotka, jakby za luźna. Ponadto do wyróżniających cech dysmorficznych twarzy można zaliczyć pełne, opadające policzki i podbródek, mikrognację, czołowe lub potyliczne uwypuklenia i nieprawidłowo ukształtowane brwi (krótki włos, pokręcone, szorstkie, słabo pigmentowane: białe, srebrzyste lub szare). Pozostałymi problemami, które wynikają z zaburzeń tkanki łącznej są przepukliny (pępkowa i pachwinowa).

Wygląd dziecka z chorobą Menkesa
Drugline.org

U kilkumiesięcznych dzieci (blisko 3. miesiąca życia) można zaobserwować regresję zdobytych umiejętności, poważne zaburzenia rozwojowe oraz napady drgawkowe, a następnie objawy wskazujące na demencję. Stopniowo pogłębia się niepełnosprawność umysłowa i ruchowa.

W mózgu stwierdza się nieprawidłowości naczyniowe, do których zaliczamy krwiaki podtwardówkowe, pęknięcia lub zakrzepicę tętnic mózgu (wadliwe funkcjonowanie oksydazy lizylowej, czego skutkiem jest uszkodzenie tkanki łącznej wzmacniającej naczynia krwionośne).

Współwystępujące osłabienie kości zwiększa podatność na złamania kości (jako wyraz nieprawidłowej oksydazy askorbinianu). Widoczne są zniekształcenia klatki piersiowej, szczególnie klatka piersiowa lejkowata. Ponadto u dzieci opisywano trudności w karmieniu, biegunki, wymioty (zaburzenie autonomiczne), rozedmę płuc, wady pęcherza moczowego np. uchyłki, zwyrodnienie siatkówki i cysty tęczówki. Częste infekcje płucne doprowadzają do niewydolności oddechowej, która jest przyczyną zgonów.

Badania diagnostyczne

Obniżenie poziomu miedzi we krwi oraz niski poziom celuroplazminy przemawiają za rozpoznaniem choroby Menkesa. Jednak badania te są niezbyt dokładne, ponieważ w okresie noworodkowym może występować niski poziom tych substancji. Na chwilę obecną jednym z rzetelniejszych badań pozwalających wykryć chorobę zanim wystąpią objawy uszkodzenia mózgu, jest poziom katecholamin we krwi - współczynnik dopaminy do dihydroksyfenoglikolu, wskazujący na niedobór beta-3-hydroksylazy dopaminy. Badanie to może być szybkim testem diagnostycznym choroby Menkesa. 

B - obraz angiografii MRI mózgu (kręte naczynia, "obraz korkociągu")
C - ostrogi nasad kości długich
Forgotten Diseases Research Foundation

W radiogramach szkieletu występują cechy osteoporozy, przejaśnienia przynasadowe, ostrogi kości długich, odczyny okostnowe i ścieńczenie trzonów kości, a także kostki Worma w szwach czaszkowych. 

Wyniki rezonansu magnetycznego głowy na ogół są prawidłowe u noworodków, jednak nieco później ujawniają się szybko następujące zaniki mózgu i móżdżku z powiększeniem komór mózgu. Ponadto stwierdza się krętość naczyń mózgowych (przypominają sprężynę korkociągu) oraz wyraźne zmiany w istocie białej. 

Potwierdzeniem diagnozy jest wykrycie mutacji w genie ATP7A (badanie pojedynczego genu, panel wielogenowy). Identyfikacja nosicielstwa i diagnostyka prenatalna są możliwe, jeśli znana jest mutacja wywołująca chorobę w rodzinie.

Inne możliwe skutki mutacji ATP7A 

W łagodnej chorobie Menkesa niepełnosprawność neurologiczna jest mniejsza w porównaniu z postacią klasyczną. Pacjenci mogą chodzić i mówić. Deficyty intelektualne są łagodne. Do cech charakterystycznych zaliczamy osłabienie mięśni, niezborność ruchową, drżenia i mimowolne, nagłe ruchy głową. Jeśli występują drgawki - to rozpoczynają się w późniejszym dzieciństwie. Wady tkanki łącznej mogą być wyraźniejsze niż w klasycznej chorobie Menkesa. Występuje skręcona struktura włosa.

Zespół rogu potylicznego (ang. occipital horn syndrome, OHS; X-linked cutis laxa) cechuje się normalnym lub nieznacznie opóźnionym rozwojem umysłowym, dysautonomią i dysfunkcjami kognitywnymi. Skóra osób chorych jest wiotka. Okres przeżycia sięga średniej dorosłości. Nie jest znany wpływ OHS na płodność.

Związana z mutacją ATP7A ruchowa neuropatia dystalna może wystąpić między 5. a 60. rokiem życia, zwłaszcza w drugiej lub trzeciej dekadzie. Obserwuje się osłabienie mięśni rąk i stóp z towarzyszącym ich zanikiem. Charakterystyczne jest opadanie stóp, chód brodzący, czasami łagodne osłabienie mięśni proksymalnych kończyn dolnych  z zachowanymi odruchami głębokimi lub nieobecnymi odruchami kostkowymi. Czucie może być normalne lub nieznacznie osłabione w palcach rąk i stóp.    

Kobiety heterozygoty są zazwyczaj bezobjawowe z powodu korzystnie przesuniętej inaktywacji chromosomu X (tzn. więcej chromosomów X z mutacją jest "wyciszonych", przez co kobiety nie wykazują objawów chorobowych). Niekorzystnie przesunięta inaktywacja może być związana z neurologicznymi i pozostałymi symptomami.

Diagnostyka różnicowa:

• niedobór biotynidazy,
• kwasice organiczne, aminoacydurie, 
• choroba Wilsona,
• pierwotna marskość żółciowa,
• wczesnodziecięca marskość wątroby
• zespół Ehlersa i Danlosa, 
• zespół Marfana, 
• skóra wiotka (łac. cutis laxa), 
• zaburzenia mitochondrialne, 
• wrodzona łamliwość kości,
• zespół dziecka maltretowanego (z uwagi na współwystępowanie krwiaków podtwardówkowych i złamań kości).

Możliwości leczenia

Istotna jest wczesna prenatalna diagnostyka, ponieważ wcześnie wykonane wstrzyknięcia histydyny lub chlorku miedzi pozwalają na ocalenie układu nerwowego. Poziom miedzi we krwi wówczas zwiększa się, co warunkuje powstawanie konkretnych enzymów i wytwarzanie mieliny. Efektywność leczenia histydyną lub chlorkiem miedzi zależy jednak od stopnia aktywności ATP7A i natychmiastowego wdrożenia suplementacji miedzi (do 10 dni od porodu), co pozwala na normalizację tempa rozwoju i poprawia stan neurologiczny u niektórych dzieci. Miedź podawana jest w iniekcjach podskórnych, ponieważ doustnie nie wchłania się - akumuluje się w jelitach.

Dalsze leczenie jest objawowe. W celu dostarczenia odpowiedniej liczby kalorii zaleca się założenie gastrostomii. W przypadku uchyłków pęcherza - wykonywane są operacje urologiczne.

Niestety rokowanie jest niepomyślne, a zgon następuje w okresie wczesnego dzieciństwa (około 2.-3. rok życia), na ogół z powodu niewydolności oddechowej. Przedłużenie życia jest możliwe dzięki podawaniu miedzi i właściwej opiece medycznej.

Na podstawie:

1. Moller L., Tumer Z. Menkes disease. Orphanet. 2011
2. National Organization for Rare Disorders. Menkes Disease. 2008
3. Genetics Home Reference. Menkes disease. Rev: March 2009 Publ: July 18, 2017
4. Kaler S. G. ATP7A-Related Copper Transport Disorders. Gene Reviews. 2003; Last Update: August 18, 2016.