Zespół De Barsy

Franio Słuszczak
(archiwum prywatne)

Zespół De Barsy zaliczany jest do chorób ultrarzadkich. Dotychczas w literaturze medycznej, na całym świecie opisano mniej niż 50 dzieci z tym rozpoznaniem. Choroba nie ominęła także Polski. Wiadomo, że w naszym kraju zdiagnozowano dopiero dwoje dzieci z zespołem De Barsy (w jednej rodzinie). Postawienie trafnej diagnozy nie jest łatwe z uwagi na niską częstość występowania, jeszcze niedokładne naukowe poznanie specyfiki zespołu, z czym też się łączy nieznajomość objawów mogących sugerować jego stwierdzenie. Zespół De Barsy należy do tzw. zespołów wiotkiej skóry, a do jego głównych cech zaliczamy: progeryjny wygląd twarzy, przymglenie rogówki, niskorosłość i niepełnosprawność intelektualną. Każde dziecko może różnić się pod względem objawów i przebiegu choroby. U większości dzieci nie jest znana przyczyna genetyczna, ale wiadomo, że jest dziedziczona autosomalnie recesywnie.

Synonimy

• ang. autosomal recessive cutis laxa type 3 (ARCL3) - dwa podtypy: A (ALDH18A1) i B (PYCR1)
• ang. corneal clouding-cutis laxa-intellectual disability,
• ang. De Barsy Syndrome (DBS),
• ang. De Barsy-Moens-Dierckx syndrome,
• ang. progeroid syndrome of De Barsy,
• ang. Cutis laxa-corneal clouding-intellectual disability syndrome.

Rozpowszechnienie: <1 / 1 000 000. Opisano mniej niż 50 dzieci na całym świecie (około 30 na rok 2010). Zespół w równym stopniu dotyczy dziewczynek i chłopców. Z uwagi na błędy diagnostyczne i niediagnozowanie zespołu - trudno określić rzeczywistą częstość występowania choroby.

W Polsce: Franio i +Antoś Słuszczak

Dziedziczenie
U większości pacjentów przyczyna genetyczna zespołu pozostaje nieznana, ale wiadomo, że jest dziedziczony autosomalnie recesywnie. Wyodrębniono dwa podtypy zespołu De Barsy:

• podtyp A - związany jest z mutacją genu ALDH18A1 (10q24.1) i cechują go: progeryjny wygląd twarzy, wiotka skóra i wady oczu. 

• podtyp B - zidentyfikowana w ostatnich latach mutacja genu PYCR1 (17q25.3) u pacjentów z nakładającymi się fenotypami zespołu De Barsy, wiotkiej skóry typu 2 dziedziczonej autosomalnie recesywnie, zespołu pomarszczonej skóry i Geroderma osteodysplastica.

Objawy i diagnostyka

Cechy zespołu De Barsy są widoczne już w okresie noworodkowym i niemowlęcym. Warto wiedzieć, że zarówno w okresie prenatalnym, jak i po urodzeniu obserwuje się opóźnienie rozwoju (dziecko nie przybiera na wadze i wzroście w porównaniu z rówieśnikami; ma niedowagę i jest małe). Nierozłączna jest także niepełnosprawność intelektualna (umiarkowana po ciężką). Przebieg i tempo progresji stanu są zmienne.

Do cech dysmorficznych zespołu De Barsy zaliczamy:

• progeryjne rysy twarzy ("starczy" wygląd twarzy widoczny już u noworodka), możliwe małogłowie,
• wydatne, szerokie czoło i nieprawidłowości ciemiączek (późno zamykające się, duże) lub szwów czaszkowych,
• szeroko rozstawione oczy, dolnoskośne ułożenie szpar powiekowych, 
• zaćma, przymglenie rogówki - zmętnienie zrębu rogówki, rzadziej niebieskawe zabarwienie twardówek,
• szeroka nasada nosa, mały zadarty nos,
• mikrognacja, małe/cienkie usta,
• duże, nieprawidłowo ukształtowane uszy.

Nierozłącznym objawem jest także wiotkość i mało elastyczna skóra. Jest pomarszczona i wygląda tak, jakby było jej za dużo na ciele dziecka. Opisywano również aplazję (niewykształcenie się) i hipoplazję (niepełne wykształcenie się) skóry oraz zaburzenia rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Rzadziej obserwuje się cienką, przezroczystą skórę z widoczną siecią naczyń krwionośnych i słabo rozwiniętą tkankę podskórną.

Występuje też niskie napięcie mięśniowe, nadmierna ruchomość w stawach z powodu zbyt luźnych ścięgien i więzadeł. Skutkuje to częściowymi dyslokacjami stawów, w tym wrodzonym zwichnięciem stawów biodrowych, skoliozami, przykurczami kciuków (kciuki zwrócone do wewnątrz dłoni) i wadami szkieletowymi oraz skoliozą. Może wykształcić się klatka piersiowa lejkowata. Dzieci są niskorosłe. Oprócz tego zmagają się z obniżoną gęstością mineralną kości i osteoporozą.

U dzieci stwierdza się też wady neurologiczne pod postacią agenezji lub hipolazji ciała modzelowatego. Występują zaburzenia ruchowe, pląsawica i ruchy atetotyczne, hiperrefleksja - nadmierne reakcje odruchowe oraz niepełnosprawność intelektualna.

Ponadto mogą powstać nieprawidłowości w obrębie narządów płciowych, pigmentacji skóry, kości biodrowych, aplazja lub hipoplazja mięśni ściany brzucha, przykurcze zgięciowe, przeprosty kolan, przepuklina pachwinowa oraz pępkowa, krótkowzroczność, zez i wnętrostwo (niezstąpienie jąder do worka mosznowego u chłopców). Występuje też refluks żołądkowo-jelitowy oraz uporczywe wymioty. W miarę upływu czasu mogą pojawić się napady drgawkowe oraz powolne ruchy atetopodobne rąk, stóp, ramion i kończyn dolnych.

W przypadku zespołu De Barsy spowodowanego mutacją ALDH18A1 stwierdza się jeszcze zaburzenia biochemiczne spowodowane nieprawidłową syntezą puryn. Zaliczamy do nich nieprawidłowo obniżone poziomy aminokwasów: argininy, ornityny, cytruliny, a czasem też proliny. U młodych pacjentów można zaobserwować cechy hiperamonemii oraz wtórnych zaburzeń cyklu mocznikowego. Zatem jeśli podejrzewany jest opisywany zespół - należy wykryć jak najwięcej nieprawidłowości metabolicznych, by móc próbować je korygować suplementacją i postępowaniem dietetycznym.

Rozpoznanie zespołu stawiane jest na podstawie objawów fizykalnych i cech dysmorficznych, a także wywiadu, dokładnej ocenie klinicznej i wynikach specjalistycznych badań np. biopsja skóry (może ujawnić postrzępione i zredukowane włókna sprężyste). Trzeba mieć jednak na uwadze, że istnieją doniesienia o dzieciach z zespołem De Barsy, u których wynik histopatologiczny bioptatu skóry jest prawidłowy. Należy pokornie podchodzić do diagnostyki. Rozróżnienie poszczególnych typów cutis laxa jest niezmiernie trudnym zadaniem. Badania genetyczne mogą nie dać jednoznacznej odpowiedzi, gdyż mutacja powodująca zespół może być jeszcze nieodkryta. Badania w kierunku cutis laxa wykonują jedynie wyspecjalizowane laboratoria.

W diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę:

• wiotką skórę typu 2 dziedziczoną autosomalnie recesywnie,
• zespół pomarszczonej skóry,
• Geroderma osteodysplastica,
• zespół Ehlersa-Danlosa,
• Pseudoxanthoma elasticum, 
• zespółCantu,
• zespół SCARF,
• zespół Lenz-Majewski,
• zespół Barber-Say,
• zespół Hutchinson-Gilforda,
• zespół Cockayne,
• zespół Wiedemann-Rautenstrauch,
• zespół Kabuki,
• zespół Williamsa,
• zespół Costello, 
• zespół Noonan syndrome,
• zespół sercowo-twarzowo-skórny, 
• zespół LEOPARD, 
• ablepharon-macrostomia syndrome (brak powiek, duże usta),
• zespół krętności tętnic.

Objawami odróżniającymi zespół De Barsy od powyższych jest występowanie w nim zaburzeń ocznych, ruchów atetotycznych i hiperrefleksji.

Możliwości leczenia

Zespół De Barsy na dzień dzisiejszy pozostaje niewyleczalny. Postępowanie objawowe, wspierające i paliatywne stanowią uzupełnienie troskliwej opieki bliskich osób. Warto, aby dziecko było regularnie konsultowane przez zespół wilospecjalistyczny: pediatrę, specjalistę medycyny paliatywnej, neurologa, okulistę, gastroenterologa, dietetyka, neurologopedę klinicznego, terapeutę karmienia i fizjoterapeutę; a w razie konieczności: chirurga, ortopedy i okulisty. Kluczowe jest wsparcie psychologiczne dla całej rodziny.

Dla pacjentów z zespołem de Basy brakuje ujednoliconych i sprawdzonych procedur leczniczych z uwagi na rzadkość występowania choroby i niedostateczną liczbę przebadanych pacjentów. Nie było żadnych prób leczenia na dużej grupie chorych (dotychczas opisywano jedynie studia i serię przypadków).

Inwazyjne metody leczenia obejmują operacje przepuklin, przykurczów (którym wcześniej należy zapobiegać przez właściwą do stanu zdrowia rehabilitację), a także zabiegi okulistyczne (operacje zaćmy, korekcja zeza). Dzięki chirurgii plastycznej można również dokonywać poprawy wygląd wiotkiej skóry, jednak są tendencje do nawrotów wiotkości. Warto wiedzieć , że problemy skórne może nasilać opalanie skóry, dlatego zaleca się go unikać. Uzupełnieniem leczenia operacyjnego jest umiejętna fizjoterapia (np. metodą Bobath).

U osób z mutacją ALDH18A1 korzystne jest zwrócenie uwagi na zaburzenia metaboliczne, leczenie żywieniowe i terapię karmienia. Hiperamonemia powinna być korygowana za pomocą indywidualnie opracowanej diety przez doświadczonego dietetyka oraz stosowaniu leków przyspieszających wydalanie amoniaku. Z kolei niedobór argininy, ornityny i cytruliny powinien powinien być wyrównywany za pomocą specjalnych supelmentów.

Dzieci raczej nie są w stanie samodzielnie jeść i mają trudności w połykaniu. Karmione są przez sondę dożoładkową, a następnie przez PEG (przezskórna endoskopowa gastrostomia). Przy doborze właściwej diety należy mieć na uwadze zaburzenia metaboliczne z którym zmaga się dziecko oraz wybierać możliwie najmniej obciążające przewód pokarmowy preparaty żywieniowe.

Istotne jest także wczesne wspomaganie rozwoju poprzez uczestniczenie w różnych terapiach zajęciowych, zapewnienie edukacji specjalnej - w miarę możliwości intelektualnych dziecka. Należy też zapewnić dziecku komfortowe warunki do wypoczynku (z minimalną liczbą drażniących bodźców).

Rokowanie w przypadku zespołu De Barsy jest zmienne. Dotychczas wiadomo, że powikłania związane z zespołem (dysfunkcje neurologiczne, ciężkie infekcje) mogą wcześnie doprowadzić do zgonu. U wielu pacjentów z mutacją PCYR1 obserwowano spontaniczną poprawę cech progeryjnych, a u kilku dzieci brak progresji zaburzeń ruchowych.

Opracowano na podstawie:
Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) (Dostęp z dn. 22.08.2016)

National Organization for Rare Diseases (2014)
Orphanet. (2010)

***

Zdjęcie pochodzi z prywatnego archiwum Rodziców Franciszka Słuszczaka. 

Publikowanie i udostępnianie zdjęcia bez zgody Państwa Słuszczaków - zabronione.

[franio.sluszczak.pl]