Glikogenoza typu II - choroba Pompego

Choroba Pompego to rzadko występująca glikogenoza (choroba spichrzeniowa glikogenu) spowodowana defektem genetycznym, której istotą jest niedobór enzymu znanego jako kwaśna maltaza (a bardziej "naukowo" alfa-glukozydaza). Skutkiem tego niedoboru jest odkładanie się kompleksu cukrowego, zwanego glikogenem w komórkach organizmu, a zwłaszcza w tych, które budują mięśnie szkieletowe oraz serce. Dochodzi do różnie nasilonego uszkodzenia mięśni i ich funkcjonowania, co widoczne jest w objawach choroby. Wyróżniamy trzy postacie choroby: klasyczną i nieklasyczną niemowlęcą oraz o późnym początku.

Glikogenozy - choroby spichrzeniowe glikogenu

Synonimy:

• acid alpha glucosidase (GAA) deficiency - niedobór alfa-glukozydazy,
• acid maltase deficiency (AMD) - niedobór kwaśnej maltazy,
• ang. glycogen storage disease type II - choroba spichrzania glikogenu typu II,
• ang. acid maltase deficiency disease - niedobór kwaśnej maltazy,
• ang. alpha-1,4-glucosidase deficiency - niedobór alfa-1,4-glukozydazy,
• ang. glycogenosis type II, GSD II, GSD2 - glikogenoza typu 2,
• ang. Pompe's disease.

Rozpowszechnienie:

Częstość występowania tej choroby różni się pomiędzy grupami etnicznymi.
W Europie: niemowlęce: 1:100,000, o późnym początku: 1:60,000.
W USA: 1:40 000.
Najczęściej występuje wśród Afro-Amerykanów: 1: 14 000.

Dziedziczenie: autosomalne recesywne. 

Choroba jest spowodowana mutacją genu GAA (opisano ponad 100 różnych mutacji), który zawiera instrukcje dla tworzenia wspomnianego wcześniej enzymu - alfa-glukozydazy (ang. acid alpha-glucosidase). Jest on aktywny w lizosomach (organella komórki odpowiedzialne za wewnątrzkomórkowe trawienie i odzysk substancji organicznych). Alfa-glukozydaza rozkłada glikogen do mniejszych cząsteczek, czyli do glukozy, będącej podstawowym źródłem energii wielu komórek.

Mutacje genu GAA uniemożliwiają alfa-glukozydazie efektywne rozbijanie glikogenu, który zostaje zmagazynowany w lizosomach, w toksycznych ilościach. Zjawisko to doprowadza do niszczenia komórek i narządów organizmu (mięśnie, serce, wątroba), co staje się widoczne w objawach choroby Pompego.

Objawy i diagnostyka

W zależności od wieku wyodrębniono trzy postacie choroby Pompego:

Postać klasyczna niemowlęca

• pierwsze objawy pojawiają się w ciągu kilku miesięcy od urodzenia,
• miopatia i hipotonia, czyli osłabienie uszkodzonych mięśni i niskie napięcie mięśniowe,
• powiększenie wątroby (hepatomegalia),
• uszkodzenie serca - kardiomiopatia, przerost lewej komory, szmery, zaburzenia pracy serca, obrzęk płuc, ryzyko nagłego zatrzymania krążenia,
• nieprzybieranie na wadze i wzroście (opóźnienie rozwoju),
• problemy z oddychaniem, trudności w karmieniu, duży język,
• brak odruchów ścięgnistych głębokich,
• sprawność intelektualna zachowana,
• choroba nieleczona doprowadza do zgonu dziecka w pierwszym roku życia z powodu niewydolności serca.

Postać nieklasyczna niemowlęca

• pierwsze objawy obserwowane są od około pierwszego roku życia,
• opóźnienie umiejętności ruchowych, takich jak przewracanie i siedzenie,
• postępujące osłabienie mięśni, w tym oddechowych, trudności w karmieniu, duży język,
• serce może być powiększone (lewa komora), kardiomiopatia, obecne szmery, ale raczej nie rozwija się niewydolność; dziecko może zgłaszać dyskomfort, ból w klatce piersiowej oraz nieregularne bicie serca; epizody omdleń,
• brak odruchów ścięgnistych głębokich,
• powiększenie wątroby,
• sprawność intelektualna zachowana,
• zaburzenia oddychania spowodowane znacznym osłabieniem mięśni stają się przyczyną śmierci dzieci we wczesnym dzieciństwie.

Postać o późnym początku

Wspinanie po sobie do uzyskania pozycji stojącej - objaw Gowersa;

http://clinicalgate.com/muscular-dystrophies-3/

• pierwsze objawy widoczne są później niż niemowlęctwo: w dzieciństwie, okresie adolescencji lub w wieku dorosłym,
• jest zwykle łagodniejsza niż postacie niemowlęce i rzadziej dochodzi do zajęcia serca procesem chorobowym,
• występuje postępujące osłabienie proksymalnych mięśni szkieletowych głównie w kończynach dolnych i na tułowiu - również oddechowych; duże ryzyko infekcji oddechowych,
• problemy z oddychanie za wyjątkiem pozycji pionowej, stojącej, wyprostowanej - orthopnoë; 
• duszność wysiłkowa, nietolerancja wysiłku, bezdechy senne, trudności w żuciu i połykaniu,
• przewlekłe zmęczenie, trudności ze snem,
• hiperlordoza lub skolioza, powiększenie wątroby gdy początek w wieku dziecięcym lub młodzieńczym,
• powiększenie serca, powiększenie języka i opadanie powiek gdy początek w wieku dziecięcym,
• osłabienie głębokich odruchów ścięgnistych,
• przykurcze stawowe, objaw Gowersa (wspinanie po sobie),
• sprawność intelektualna zachowana,
• progresja choroby doprowadza do niewydolności oddechowej.

Rozpoznając chorobę Pompego należy dokładnie przeprowadzić wywiad chorobowy z rodzicami, dotyczący pierwszych niepokojących objawów oraz chorób genetycznych występujących w rodzinie. Dziecko powinno zostać wnikliwie zbadane i pomierzone. Niezbędna jest konsultacja i badanie neurologiczne. Zaleca się wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej, elektrokardiografii (EKG), echo serca, badania audiologicznego i dokonać oceny stopnia niepełnosprawności ruchowej.

Ponadto dziecko powinno zostać zbadane przez genetyka, doświadczonego pediatrę (znającego choroby metaboliczne) i neurologa dziecięcego, specjalizującego się w chorobach mięśni oraz pulmonologa. Chorzy z postacią o późnym początku powinni mieć ocenioną spirometrię, efektywność kaszlu, świszczący oddech, duszności, poziom energii, tolerancję wysiłku i męczliwość oraz oddychanie w pozycji leżącej (wychwycenie wczesnych objawów niewydolności oddechowej). Należy dokonać pomiaru pulsoksymetrii i gazometrii krwi (tętnicza - najbardziej miarodajne wyniki). Dokonuje się także badań snu i elektromiografii w celu oceny uszkodzenia mięśni i nerwów.

U dzieci z podejrzeniem choroby Pompego należy pobrać krew na bibułę (sucha kropla krwi) do wykonania testu enzymatycznego. Analizować można aktywność alfa-glukozydazy w białych komórkach krwi - limfocytach. Jeśli wynik badania krwi sugeruje rozpoznanie choroby Pompego, wówczas należy wykonać badania genetyczne potwierdzające chorobę (obecność mutacji genu GAA). Biopsja mięśnia raczej nie jest dobrym badaniem, z uwagi na inwazyjność oraz dłuższy czas oczekiwania na wynik.

Z powodu hipotonii mięśni twarzy, powiększenia i wiotkości języka oraz opóźnienia przybierania na wadze i wzrastania - istotna jest konsultacja w poradni żywieniowej oraz u terapeuty karmienia. Należy też dokonać oceny stopnia rozwoju (czyli zmierzyć wzrost, masę ciała, obwód głowy), faktycznego spożywania kalorii i efektywności karmienia (badanie połykania). Wszystkie dzieci powinny być oceniane pod kątem refluksu żołądkowo-przełykowego.

Diagnostyka prenatalna jest możliwa, jeśli znamy mutację genetyczną powodującą chorobę Pompego w rodzinie, czyli np. rodzice mają już jedno dziecko z chorobą lub wiadomo, że któreś z nich jest nosicielem mutacji. Wykonywana jest diagnostyka inwazyjna np. biopsja kosmówki i amniopunkcja genetyczna.

Jeżeli wiadomo, że rodzic jest nosicielem mutacji genu GAA, wówczas istnieje szansa wykonania diagnostyki przedimplantacyjnej. Taka diagnostyka może być wykonana podczas zapłodnienia metodą in vitro. Więcej informacji na ten temat powinien udzielić genetyk.

Diagnostyka różnicowa:

• postacie niemowlęce: zespół Werdniga-Hoffmana, choroba Danona, glikogenozy tupu: I, III, IV, sprężyste zwłóknienie serca (Endocardial fibroelastosis), zaburzenia wychwytu karnityny, zapalenie mięśnia sercowego, idiopatyczna kardiomiopatia przerostowa, zaburzenia mitochondrialne;
• postać o późnym początku: dystrofia twarzowo-łopatkowo-ramieniowa (dystrofia mięśniowa Landouzy'ego-Dejerine'a, dystrofia mięśniowa Duschenne'a, dystrofia mięśniowa Beckera, dystrofie obręczowo-kończynowe, , zapalenie wielomięśniowe, glikogenoza typu V i VI.

Możliwości leczenia

Nie ma skutecznego leczenia choroby Pompego, choć dostępna jest enzymatyczna terapia zastępcza preparatem Myozyme firmy Genzyme. Terapia pomaga zmniejszyć nasilenie objawów. W USA, Myozyme jest podawany pacjentom do 8. roku życia (od 2006 r), a powyżej 8. roku życia otrzymują Lumizyme (2010 r.). W Polsce do leczenia enzymatycznego finansowanego z budżetu państwa kwalifikowani są pacjenci z postacią niemowlęcą choroby Pompego, stąd niezwykle ważna jest wczesna, właściwa diagnostyka w celu uzyskania najbardziej optymalnych wyników leczenia.

U pacjentów z chorobą Pompego konieczne bywa zastosowanie wentylacji mechanicznej nieinwazyjnej (przez specjalną, szczelną maskę) lub inwazyjnej (np. przez tracheostomię). Pacjent może wymagać stałego wsparcia respiratora lub okresowego np. na noc. Bardzo ważne jest zapobieganie infekcjom układu oddechowego poprzez rehabilitację oddechową: gimnastykę, oklepywanie, odsysanie wydzieliny. W razie potrzeby można zastosować kamizelkę wibrującą i kaszlator. Należy też wykonywać rzetelną toaletę jamy ustnej (mycie zębów, płukanki stomatologiczne i z chlorheksydyną), żeby zapobiegać stanom zapalnym i zstępowania bakterii do dróg oddechowych. Jeśli dziecko ma założoną tracheostomię - konieczna jest systematyczna, a zarazem delikatna toaleta drzewa oskrzelowego. Rodzic musi być nauczony podłączania i odłączania od respiratora oraz odsysania wydzieliny z dróg oddechowych i wentylacji za pomocą worka Ambu. Warto wiedzieć, że pacjent korzystający z respiratora w domu - znajduje się pod opieką zespołu domowej wentylacji, w skład którego wchodzą m.in. anestezjolog, pielęgniarka anestezjologiczna i fizjoterapeuta.

Pacjent powinien być prowadzony przez doświadczonego fizjoterapeutę, który dobierze dla niego właściwą rehabilitację ruchową. Z czasem może okazać się konieczne stosowanie lasek, kul, czy wreszcie wózka inwalidzkiego, stabilizatorów i podpórek. Jeśli występują skrzywienia kręgosłupa i przykurcze - oprócz działań fizjoterapeuty, niezbędna okaże się konsultacja ortopedyczna i dalsze leczenie poprawiające jakość życia (np. operacja korygująca). 

Jeśli choroba unieruchomi pacjenta w łóżku, wtedy wdraża się profilaktykę odleżyn i przykurczów. Oprócz rehabilitacji, istotną rolę odgrywa pielęgnacja ciała, w tym codzienne mycie, systematyczną zmianę pieluszek jednorazowych, stosowanie balsamów poprawiających krążenie skórne, zmiana pozycji ciała, dbałość o wyrównanie fałdów piżamy i pościeli, "wietrzenie" skóry, a także uwzględnienie w diecie białek, tłuszczów roślinnych i rybnych, witamin A, E i C, a także cynku, selenu, krzemu i miedzi.

Żywienie ma ogromne znaczenie u pacjentów z chorobą Pompego, nie tylko z powodu aspektu odleżyn. Zapobieganie hipoglikemii poprzez regularne karmienie co 3 godziny, może zmniejszyć objawy oraz umożliwić wzrastanie. U pacjentów z postacią o późnym początku, u których występuje nietolerancja wysiłku i osłabienie, przewiduje się korzyści po wdrożeniu diety bogatobiałkowej; szczególnie zawierającej rozgałęzione aminokwasy (może spowolnić lub zatrzymać progresję choroby).

Dieta powinna być także wysokoenergetyczna. Rozważa się włączanie specjalistycznych odżywek. Trzeba zadbać o właściwą konsystencję pokarmów - łatwą do przeżuwania i połykania (produkty miękkie, miksy, papki, rozgniecione, zagęszczane), aby minimalizować ryzyko aspiracji pokarmu do dróg oddechowych. Raczej nie ma potrzeby wytwarzania przezskórnej endoskopowej gastrostomii. Jednak u niemowląt często jest konieczne założenie sondy do żołądka.

W 2021 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła nową enzymatyczną terapię zastępczą awalglukozydazą alfa dla pacjentów. Lek podawany jest od pierwszego roku życia dziecka oraz u osób starszych z późnym początkiem choroby Pompego. 

***

Aspekt anestezjologiczny - najistotniejsze informacje

Pacjenci z chorobą Pompego najczęściej są znieczulani do: założenia wkłucia centralnego, trcheostomii, gastrostomii, fundoplikacji, bronchoskopii, rzadziej biopsji mięśnia - jeśli to możliwe należy unikać interwencji chirurgicznych, a jeżeli są niezbędne - rozważyć ich konsolidację, by unikać wielu znieczuleń!!!

• przed znieczuleniem: aktualne EKG, ECHO serca, konsultacja kardiologa dziecięcego, rentgen klatki piersiowej, typowe badania krwi przed każdym zabiegiem,
• operacja w ośrodku specjalistycznym, wysokiej referencyjności, 
• miejsce na oddziale intensywnej terapii, przedłużony powrót oddechu po znieczuleniu ogólnym,
• ryzyko zaburzeń kardiologicznych - mimo terapii enzymatycznej ryzyko arytmii nie zmienia się,
• ryzyko większej wrażliwości na leki zwiotczające, unikać suksametonium; być gotowym na wystąpienie hipertermii złośliwej (materac chłodzący, Dantrolen!),
• nawodnienie organizmu przed zabiegiem operacyjnym - drogi odpływu lewej komory serca,
• powolne podawanie leków zawsze pod monitoringiem (propofol i sewofluran obniżają ciśnienie i powodują arytmie! ketamina utrzymuje ciśnienie, ale bywa przyczyną arytmii! akceptowany jest etomidat! tiopental - ostrożnie (dla chorych z mniejszym przerostem serca)),
• trudna intubacja nie jest typowa, należy uważać na powiększony język,
• nie zgłaszano interakcji pomiędzy lekami stosowanymi w znieczuleniu, a Myozyme i Lumizyme,
• kiedy można - znieczulenie regionalne np. blokady nerwów - unikać znieczulenia ogólnego i intubacji!

Opracowano na podstawie:

1. Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency. Orphanet. 2014
2. Anesthesia guidelines for patients suffering from Pompe disease. Orphan Anesthesia. 2016
3. Pompe Disease. Genetics Home Reference. 2016
4. Pompe Disease. Emedicine. 2014
5. ACMG Work Group on Management of Pompe Disease. Pompe disease diagnosis and management guideline. Genet Med. 2006 May; 8(5): 267–288.
6. Pompe disease. National Organization for Rare Diseases. 2013