Glikogenoza typu XI - zespół Fanconiego-Bickela

Glikogenoza typu XI to rzadka choroba spichrzeniowa glikogenu, polegająca na nadmiernym gromadzeniu się glikogenu w wątrobie i nerkach oraz występowaniu zaburzeń metabolizmu glukozy i galaktozy (wchodzącej w skład cukru mlekowego). Do choroby dochodzi w wyniku mutacji genetycznej, której skutkiem jest niedobór enzymu, znanego jako białko transportujące glukozę. Objawy glikogenozy typu XI są niespecyficzne i trudno je dopasować do konkretnej choroby. Warto wiedzieć, że są obserwowane już w wieku niemowlęcym. Podejrzenie takiej diagnozy może nasuwać nocna drażliwość u dziecka, nadmierna senność o poranku, biegunki, zwiększone oddawanie moczu i oznaki krzywicy kości oraz jego wygląd - zaokrąglenie twarzy i wypukły brzuch.

Synonimy:

• ang. Glycogen Storage Disease type XI, GSD XI - choroba spichrzeniowa glikogenu typu XI,
• ang. Fanconi-Bickel syndrome, FBS - zespół Fanconiego-Bickela,
• ang. Bickel-Fanconi glycogenosis - glikogenoza Fanconiego-Bickela,
• ang. Fanconi-Bickel disease - choroba Fanconiego-Bickela,
• ang. Glycogenosis due to GLUT2 deficiency - glikogenoza spowodowana niedoborem GLUT2,
• ang. GSD due to GLUT2 deficiency - GSD spowodowana niedoborem GLUT2.

Rozpowszechnienie: w literaturze medycznej do roku 2008 opisano mniej niż 200 przypadków.

Dziedziczenie: choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, a jej przyczyną jest mutacja genu SLC2A2, kodującego białko błonowe transportujące glukozę (GLUT2), zlokalizowanego na chromosomie 3 (3q26.2-q27).

Objawy i diagnostyka

Glikogenoza typu XI jest widoczna już w pierwszych miesiącach niemowlęctwa. Do wystąpienia objawów dochodzi z powodu długotrwałych przerw w żywieniu nocnym. Wtedy dziecko staje się drażliwe nocą, a nad ranem letargiczne. Ponadto pojawia się biegunka wynikająca ze złego wchłaniania węglowodanów. Stwierdza się nietolerancję glukozy i galaktozy. Poliuria (nadmierne wydalanie moczu), opóźnienie rozwoju i krzywica fosfatemiczna są związane z dysfunkcją kanalików nerkowych bliższych.

Do wczesnych objawów GSD XI zaliczamy również księżycowatą, lalkowatą twarz (pełne policzki, okrągły kształt twarzy) oraz wypukły brzuch (z powodu powiększenia wątroby i śledziony). Objawy te mogą fałszywie sugerować GSD I. U dzieci występuje jeszcze opóźnienie rozwoju i niedobór wzrostu (w okresie dorosłości utrzymuje się niski wzrost).

Nieprawidłowy transport glukozy w komórkach wątrobowych i zmniejszone wydzielanie insuliny stymulowane poziomem glukozy skutkuje hiperglikemią poposiłkową, która może zostać mylnie rozpoznana jako wczesna cukrzyca. Hipoglikemia i ketonuria na czczo wynika z: nieprawidłowego transportu glukozy poza wątrobę, upośledzonej glikogenolizy - wtórnej do podwyższonego stężenia wewnątrzkomórkowego glukozy oraz utraty glukozy przez nerki i zaburzonej reabsorbcji glukozy w proksymalnych cewkach nerkowych.

Dysfunkcja bliższych kanalików nerkowych w GSD XI przebiega z glikozurią, fosfaturią, uogólnioną aminoacydurią, utratą wodorowęglanów i hipofosfatemią. Zaburzenie to utrzymuje się do wieku dorosłego, ale nie wydaje się być przyczyną niewydolności nerek. Z powodu nadmiernej "ucieczki" fosforu przez układ moczowy, dochodzi do krzywicy fosfatemicznej oraz uogólnionej osteopenii (prowadzi do złamań kości w dzieciństwie) i osteoporozy w późniejszym życiu.

Dojrzewanie osób z GSD XI jest opóźnione. Jednak po rozpoczęciu dojrzewania opisywano cofanie się hepatomegalii. Współczynnik filtracji kłębuszkowej pozostaje prawidłowy lub nieznacznie spada. Rokowanie jest pomyślne, choć nie są znane prognozy długoterminowe. U niektórych pacjentów ujawnia się nieprawidłowy rozkład tkanki tłuszczowej (w okolicach ramion i brzucha).

Pewne objawy GSD XI pokrywają się z objawami GSD Ia, co może stanowić trudność diagnostyczną. Są to: powiększenie wątroby i nerek oraz hipoglikemia. Jednak pacjenci z typem Ia mają bardziej wyraźną kwasicę mleczanową, ze znacznie mniej nasiloną ketonemią. Ponadto u chorych z typem XI występuje glikozuria. Hipoglikemia na czczo i hiperglikemia poposiłkowa może zostać pomylona z GSD typu O. Główną cechą charakterystyczną GSD XI jest powrócenie wątroby do normalnych rozmiarów w późniejszym okresie życia. Oprócz tego stwierdza się także częściową oporność na działanie adrenaliny i glukagon. Należy wiedzieć, że rozwój umysłowy i psychiczny nie zostaje zaburzony.

Diagnozę zespołu Fanconiego-Bickela stawia się na podstawie objawów klinicznych, zdjęć rentgenowskich (krzywica) oraz wyników badań laboratoryjnych ujawniających dysfunkcję nerek (cukromocz, białkomocz, fosfaturia, hipofosfatemia, aminoacyduria i hiperurykemia). Stwierdza się upośledzenie czynności resorpcyjnej lub wydzielniczej cewek nerkowych, przy prawidłowym lub tylko nieznacznie zmniejszonym przesączaniu kłębkowym. Na czczo występują: hipoglikemia, ketonuria i hipercholesterolemia. 

W bioptacie z wątroby ujawniony zostaje glikogen i cechy stłuszczenia tego narządu. Glikogen jest obecny także w komórkach kanalików cewkowych bliższych (biopsja nerki). 

Diagnozę można potwierdzić wykonując badania genetyczne (mutacja SLC2A2). Warto wiedzieć, że w przypadku glikogenozy typu XI stwierdza się podwyższoną aktywność biotynidazy w surowicy, co może być markerem chorobowym. 

Diagnostyka prenatalna jest możliwa w przypadku tych rodzin, u których zidentyfikowano mutację SLC2A.

Noworodki mogą zostać zdiagnozowane podczas badań przesiewowych w kierunku glikogenozy (pomiar galaktozy we krwi na kartach Guthriego). W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę glikogenozę typu I, która jest spowodowana niedoborem glukozo-6-fosfatazy.

Możliwości leczenia

W przypadku glikogenozy typu XI nie opracowano skutecznej terapii przyczynowej. Proponowane jest leczenie objawowe, którego celem jest utrzymanie normoglikemii i wyrównywanie nerkowych utrat płynów i elektrolitów. Zaleca się postępowanie żywieniowe, polegające na wdrożeniu diety podobnej do stosowanej w cukrzycy. Istotne jest także prawidłowe nawodnienie organizmu, ograniczenie produktów bogatych w galaktozę (mleko -  kobiece i zwierzęce, zsiadłe, w proszku, skondensowane, UHT - i produkty mleczne, lody, czekolada, mieszanki żywieniowe dla dzieci z laktozą, podroby, warzywa strączkowe, soja i jej przetwory, figi, winogrona, papaja, melon miodowy, majonez, ketchup i gotowe produkty spożywcze zawierające mleko, laktozę, kazeinę, serwatkę, lub hydrolizat białka), supelementowanie witaminy D i fosforu. Zaobserwowano korzystny efekt terapeutyczny po zastosowaniu surowej skrobi kukurydzianej jako "leku" o powolnym uwalnianiu glukozy (aby zapobiegać hipoglikemii). Alternatywnym źródłem węglowodanów dla pacjentów z zespołem Fanconiego-Bickela jest fruktoza (cukier owocowy).

Na podstawie:

1. Ami Schattner,Hilla Knobler Metabolic Aspects of Chronic Liver Disease New York : Nova Biomedical Books, ©2008.
2. McKusick V. A. Fanconi-Bickel syndrome http://www.omim.org/entry/227810
3. Valla D.-Ch. Glycogen storage disease due to GLUT2 deficiency. Last update: October 2008
4. Karande S. et all. Fanconi-Bickel Syndrome Case Reports. Indian Pediatrics 2007;44:223-225