Leukoencefalopatia z zanikającą istotą białą mózgu

Leukoencefalopatia z zanikającą istotą białą mózgu to rzadka choroba neurodegeneracyjna dotycząca ośrodkowego układu nerwowego. Jej przyczyną są różne mutacje genetyczne. Pierwsze objawy obserwowane są już w dzieciństwie i obejmują napady ataksji (niezborność ruchowa) i spastyczności (nieprawidłowe napięcie mięśni oporne na bierne rozciąganie kończyny). Ten rodzaj leukoencefalopatii cechuje powolny i stopniowy przebieg. Jednak w miarę progresji, pacjent staje się niepełnosprawny ruchowo. Dotychczas nie opracowano skutecznej terapii pozwalającej choćby zatrzymać postępowanie choroby.

Istota biała to tkanka mózgowa znajdująca się pod korą mózgu. Jest zbudowana z aksonów i dendrytów, czyli wypustek komórek nerwowych otoczonych tłuszczową osłonką mielinową. Zadaniem osłonki mielinowej jest izolacja, ochrona i przyspieszanie przebiegu impulsów nerwowych. Dzięki niej, istota biała u żywych organizmów ma kolor żółtawy - z uwagi na bogate unaczynienie (kolor biały widoczny jest dopiero po śmierci, podczas badań sekcyjnych). Prawidłowo rozwinięta istota biała pełni ważną rolę w procesie uczenia się. Jej niedobory występują m.in. w chorobach neurodegeneracyjnych jak stwardnienie rozsiane.

Synonimy:

• CACH syndrome - zespół CAH,
• childhood ataxia with central nervous system hypomyelination - dziecięca ataksja z hipomielinizacją ośrodkowego układu nerwowego,
• Cree leukoencephalopathy - leukoencefalopatia Kri,
• myelinosis centralis diffusa - rozlana mielinoza ośrodkowa,
• vanishing white matter disease - choroba zanikającej istoty białej mózgu,
• vanishing white matter leukodystrophy - leukodystrofia z zanikającą istota białą.

Rozpowszechnienie: nieznane. Mimo, że jest to choroba rzadka, uważa się, że jest to najczęstsza dziedziczna przyczyna nieprawidłowości istoty białej mózgu.

Przyczyny i dziedziczenie

Leukoencefalopatia z zanikająca istotą białą mózgu jest związana z mutacjami genów: EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4 oraz EIF2B5 (większosć mutacji), dziedziczonymi autosomalnie recesywnie. Geny te zawierają instrukcje dla wytwarzania pięciu podjednostek białka znanego jako eIF2B lub czynnik inicjacji. Bierze udział w zapoczątkowaniu - rozruchu, inicjacji - syntezy białek przez katalizowanie wymiany GDP-GTP na eIF2 umożliwiających przywiązanie metionylo-transferu-RNA do rybosomu. Mutacje powodują częściową utratę funkcji białka eIF2B (niemożność tworzenia kompleksów z innymi podjednostkami, utrudnienie przyłączenia białka do czynnika inicjacji). Zjawisko to skutkuje trudnościami w regulacji syntezy białek i radzeniu sobie ze zmieniającymi się warunkami i stresem. Uważa się, że komórki istoty białej są szczególnie narażone na nieprawidłowe reakcje na stres, co widoczne jest w objawach VWM. Wada eIF2B jest odpowiedzialna za niszczenie istoty białej, a czasem też jajników. Zdolność komórek glejowych do regulowania działania eIF2 może stanowić istotny mechanizm ochronny na stres.

Objawy i diagnostyka

U większości dzieci, objawy leukoencefalopatii z zanikającą istotą białą mózgu, objawów choroby raczej nie obserwuje się przy urodzeniu (chyba, że jest to postać o bardzo ciężkim przebiegu). Pojawiają się później, zwykle między 1.,  5. rokiem życia. Obserwuje się opóźnienie rozwoju ruchowego, w tym pełzania lub chodzenia. Występują również zaburzenia ruchowe:

• spastyczność - nieprawidłowe napięcie mięśniowe oporne na bierne rozciąganie, z towarzyszącymi wygórowanymi odruchami ścięgnistymi,
• ataksja, czyli trudności z koordynacją ruchów,

a także osłabienie funkcjonowania psychicznego, ale nie tak wyraźne jak zaburzenia ruchowe. U niektórych dziewczynek występuje jeszcze dysgenezja gonad (nieprawidłowe ukształtowanie się jajników, z pierwotnym lub wtórnym brakiem miesiączki). Czasem stwierdza się także zanik nerwu wzrokowego i napady padaczkowe (nie są one typowym objawem).

Postacie ciężkie leukoencefalopatii z zanikającą istotą białą mózgu o wczesnym początku obserwowano wśród populacji Indian Kri oraz Chipewyan w Quebecu i Manitobie. Stąd też określenie VWM jako leukoencefalopatii Kri. Charakteryzują się małowodziem w ciąży, opóźnieniem wzrostu wewnątrzmacicznego, małogłowiem, przykurczami, zaćmą, ciężką encefalopatią, zapaleniem trzustki, powiększeniem wątroby i śledziony oraz niedorozwojem nerek.

Postacie o lżejszym przebiegu mogą być niedostrzegalne do okresu dojrzewania i wczesnej dorosłości, kiedy to jako pierwsze można zaobserwować problemy behawioralne i psychiatryczne.

U niektórych dziewcząt z łagodną VWM, jeśli przeżyją do okresu dojrzewania, stwierdza się zaburzenia funkcji jajników. Określana jest mianiem owarioleukodystrofii.

Progresja choroby jest niejednostajna, z okresami względnej stabilności stanu zdrowia, przerywanymi zaostrzeniami objawów. Osoby chore są szczególnie wrażliwe na infekcje z wysoką gorączką, łagodne urazy głowy, silny stres emocjonalny np. związany z przestraszeniem. Stresory te mogą indukować pierwsze objawy choroby, stać się przyczyną zaostrzenia występujących już objawów neurologicznych, czy też spowodować stan podobny do letargu lub nawet śpiączkę.

Postać (ze względu na początek objawów)	Cechy charakterystyczne
Prenatalna	- trzeci trymestr ciąży, małowodzie, obniżone ruchy płodu, - po urodzeniu: trudności w karmieniu, wymioty, hipotonia, łagodne przykurcze, zaćma (czasem zmętnienie typu „kropli oleju”), małogłowie, - apatia, padaczka lekooporna, bezdechy, śpiączka, - powiększenie wątroby i śledziony, niedorozwój nerek i jajników, zapalenie trzustki, - progresja szybka, wpływ stresu na progresję nie został określony, większość dzieci umiera w 1. roku życia.
Niemowlęca	- początek w pierwszym roku życia, szybka progresja, zgon około kilku miesięcy po zaobserwowaniu objawów, - drażliwość, stupor, szybka utrata zdolności ruchowych, może być związana z infekcją, - hipotonia, po czym napady padaczkowe o nagłym początku (3.-6. miesiąc życia), spastyczność, szybki oddech, wymioty – często z gorączką, regresja rozwoju, utrata wzroku, letarg, zahamowanie rozwoju głowy, śmierć około 2 lat.
Wczesno-dziecięca	- początkowo rozwój nieodbiegający od przyjętych norm, niekiedy łagodne opóźnienia rozwoju ruchowego lub mowy, - ataksja w wieku około 1. do 5. roku życia, - u niektórych drżenia z dysmetrią (niemożnością zahamowania ruchu w dowolnym czasie) lub spontaniczny stan śpiączki, bądź związany z łagodnym urazem głowy, czy też infekcją z gorączką, - następnie trudności w chodzeniu, drżenia, spastyczność z hiperrefleksją, dyzartria i napady padaczkowe, - po opanowaniu stanu, przebieg może być stabilny przez kilka lat, pod koniec choroby możliwy zanik nerwu wzrokowego i trudności w połykaniu, - obwód głowy zwykle w normie, choć zgłoszono poważnie postępujące jego powiększenie po drugim roku życia oraz mikrocefalię, - obwodowy układ nerwowy zazwyczaj nie jest dotknięty, choć donoszono o zajęciu nerwów czuciowych procesem chorobowym, - rokowanie jest zmienne nawet w obrębie jednej rodziny, począwszy od szybkiej progresji i zgonu od 1-5 lat od początku choroby, do powolnej progresji i śmierci po wielu latach od początku.
Późno-dziecięca/młodzieńcza	- pierwsze objawy między 5., a 15. rokiem życia, - powolnie postępująca diplegia spastyczna, -względnie zaoszczędzone zdolności poznawcze, - prawdopodobnie długotrwałe przeżycie z długimi okresami stabilności, a nawet powrotem; jednakże opisywano szybka progresję i śmierć po kilku miesiącach
Dorosłych	- zaburzenia behawioralne związane z pogorszeniem funkcji poznawczych są zgłaszane wcześniej niż zaburzenia neurologiczne, - ostre, przemijające objawy neurologiczne (zapalenie nerwu wzrokowego, niedowład połowiczy), porażenie rzekomoopuszkowe lub ciężkie bóle głowy, a także pierwotny i wtórny brak miesiączki u kobiet, - opisane były także postaci bezobjawowe i objawowe związane z dwoma mutacjami w jednym z genów oraz typowe zachorowanie rodzeństwa.

W celach diagnostycznych zaleca się zabranie szczegółowego wywiadu chorobowego, z uwzględnieniem historii rodziny, wieku wystąpienia niepokojących objawów i ewentualnych czynników wyzwalających nasilenie choroby. Należy wykonać pełne badanie neurologiczne. Ponadto zaleca się badania:

- rezonansu magnetycznego mózgu (w badaniu rezonansu magnetycznego stwierdza się leukoencefalopatię z zanikająca istotą białą mózgu, również przed początkiem wystąpienia objawów choroby),
- oftalmologiczne,
- genetyczne,
a także konsultacje: neurologiczną, okulistyczną, genetyczną, z fizjoterapeutą, terapeutą zajęciowym i terapeutą karmienia, jeśli dziecko tego wymaga.

Zmiany w obrazie rezonansu magnetycznego. doi:10.1038/ng764

Diagnostyka różnicowa powinna obejmować następujące choroby:

• adrenoleukodystrofię sprzężoną z chromosomem X,
• leukodystrofię metachromatyczną,
• chorobę Krabbego,
• chorobę Canavana,
• megaloencefaliczna leukoencefalopatia z cystami podkorowymi,
• zaburzenia mitochondrialne,
• zaburzenia związane z PLP1 (choroba Pelizaeusa-Merzbachera, paraplegia spastyczna typu II sprzężona z chromosomem X),
• CASADIL, 
• mutacje leminy B1, 
• stwardnienie rozsiane.

Możliwości leczenia

Dziecko powinno znaleźć się pod opieką doświadczonego pediatry i neurologa dziecięcego. Powinno być systematycznie badane przez wymienionych wyżej specjalistów. Zaleca się terapię fizykalną i rehabilitację ruchową w celu zapobiegania przykurczom, łagodzenia spastyczności i ataksji. Należy wykazać szczególną troskę o to, by dziecko nie doznawało nawet nieznacznych urazów głowy podczas ćwiczeń. Nie wolno dopuścić do przetrenowania i zmęczenia dziecka. Ćwiczenia powinny odbywać się w odciążeniu np. w basenie, z uwzględnieniem elementów zabawy.

Dla osób z hipotonią i osłabieniem mięśni w okolicy stawu skokowego poleca się stosowanie ortez i butów ortopedycznych. Trzeba też zapobiegać wadom postawy. Niekiedy konieczne jest wykonanie operacji kręgosłupa, ale powyżej 10. roku życia. Dzieci powinny też korzystać z możliwości kontaktu i zabawy z rówieśnikami. Ich stan intelektualny raczej pozostaje nienaruszony.

W przypadku napadów padaczkowych, zaburzeń zachowania i nastroju - stosuje się klasyczne leki - odpowiednio: przeciwpadaczkowe, uspokajające, przeciwlękowe i poprawiające nastrój.

W celu zapobiegania progresji choroby zaleca się profilaktykę wszelkich infekcji, m.in. poprzez szczepienia ochronne przeciw grypie, stosowanie niskich dawek antybiotyków w okresie zimowym, antybiotykoterapię w przypadku drobnych infekcji, a zwłaszcza obniżanie temperatury ciała, gdy ta ulega podwyższeniu. Można to robić stosując doustne niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwbólowe, a także wykonując okłady i obwijania chłodzące, bądź też kąpiele chłodzące.

Dziecko trzeba otoczyć troskliwą opieką i ograniczać do minimum sytuacje grożące urazem głowy. Warto zlikwidować w domu progi, przesuwalne dywaniki, zastosować dodatkowe oświetlenie i uchwyty, zabezpieczyć schody specjalnymi bramkami, zniwelować ostre krawędzie mebli, czy wreszcie zaopatrzyć dziecko w kask ochronny wykonany z gąbki i tkaniny.

Należy wiedzieć, że po urazie głowy, czy też znieczuleniu do poważnej operacji, dziecko wymaga obserwacji neurologicznej, gdyż może nastąpić pogorszenie się jego stanu prawdopodobnie z uwagi na stres towarzyszący takim wydarzeniom.

Historia Isabelli chorującej na VWM - "Nadzieja w genach"

<klik na zdjęcie>

W przypadku VWM istotne jest wprowadzenie kilku zmian do życia. Zaleca się unikać:

• sportów kontaktowych,
• czynności grożących urazem głowy,
• nadmiernych stresów codziennych - emocjonalnych (przestraszenie) i fizycznych, jak np. wysoka temperatura.

Dotychczas nie opracowano skutecznej terapii dla pacjentów z leukoencefalopatią z zanikającą istotą białą. Leczenie kortykoseroidami i gammaglobuliną nie przyniosło pozytywnych efektów. Jednakże kortykosteroidy były wykorzystywane w przypadku sprzecznych wyników w stanach nagłych, w tym opornym na leczenie stanie padaczkowym.

Professor Orna Elroy-Stein z Tel-Aviv University jest jednym z niewielu naukowców na Świecie badającym pacjentów z leukoencefalopatią z zanikającą istotą białą mózgu. Prowadzi badania naukowe skupione wokół choroby, w tym znalezienia leku na VWM.

Opracowano na podstawie:

1. Leukodystrophy. NORD. 2013
2. Leukoencephalopathy with vanishing white matter. GHR. 2013
3. Schiffman R. et all. Childhood Ataxia with Central Nervous System Hypomyelination / Vanishing White Matter. GeneReviews® [Internet] Initial Posting: February 20, 2003; Last Revision: August 9, 2012
4. Bodzioch M. Zespół zanikającej istoty białej. Mp.pl 2010