Zespół Bartha - kwasica 3-metyloglutakonowa typu II

Zespół Bartha to bardzo rzadko występujący zespół chorobowy, którym obciążeni sąwyłącznie chłopcy. Jest to zaburzenie metaboliczne, na którego obraz składa się: kardiomiopatia, czyli uszkodzenie serca, neutropenia i wynikająca z niej niska odporność na infekcje, a ponadto uszkodzenie mięśni szkieletowych, nietolerancja wysiłku, niski poziom cukru we krwi w okresie noworodkowym oraz kwasica organiczna. Zaobserwować można pewne cechy dysmorficzne w obrębie twarzy jak okrągła głowa, pełne policzki i szpiczasty podbródek.

Synonimy:

• 3-Methylglutaconic Aciduria, Type II (MGA, Type II) - kwasica 3-metyloglutakonowa typu II
• Cardioskeletal Myopathy, Barth Type
• Cardioskeletal Myopathy With Neutropenia and Abnormal Mitochondria
• Endocardial Fibroelastosis, Type 2 (EFE2)
• X-Linked Cardioskeletal Myopathy and Neutropenia [1]

Rozpowszechnienie:  1:300 000-400 000 na Świecie. Ponad 150 przypadków zostało opisanych w literaturze naukowej [2]

Przyczyny i dziedziczenie:

Zespół Bartha jest dziedziczony jako cecha recesywna w sposób sprzężony z chromosomem płci X. Jak wiemy, chromosomy to materiał genetyczny znajdujący się w każdej komórce organizmu. Każda z komórek ludzkiego organizmu ma 46 chromosomów, z czego jedna para chromosomów to materiał genetyczny, który warunkuje naszą płeć. Chromosomy te oznaczane są jako X i Y. Gdy dziecko posiada dwa chromosomy X, wówczas będzie dziewczynką; jeśli jeden chromosom X i jeden Y - wówczas będzie chłopcem. Chromosom Y jest dużo mniejszy od chromosomu X. Jest też określany jako chromosom pusty, ponieważ zawiera o wiele mniej genów niż chromosom X. Chromosom X posiada ramiona krótkie, oznaczane literą p oraz długie oznaczane literą q. W zespole Bartha mutacja zlokalizowana jest w miejscu Xq28, czyli w 28 zespole genów na długim ramieniu chromosomu X [1].

Wspomniano wcześniej, że zespół Bartha jest zaburzeniem recesywnym dziedziczonym w sprzężeniu z płcią. Oznacza to, że na jednym z chromosomów X występuje nieprawidłowa, zmutowana kopia genu powodująca zespół Bartha. Kobieta będąca nasicielką takiego genu, nie będzie chora, ponieważ prawdopodobnie zachodzi zjawisko wyłączenia tego chromosomu, a tym samym unieczynnienia genów, które się na nim znajdują (w tym zmutowanego). Kobieta nosicielka nie wykazuje więc objawów choroby. Mężczyzna ma jeden chromosom X, który dziedziczy od swojej matki oraz jeden Y, odziedziczony od ojca. Od matki, która posiada mutację genu na chromosomie X może otrzymać zdrowy chromosom X lub ten z mutacją. Jest to zjawisko losowe. Jeśli dziecko płci męskiej odziedziczy od matki chromosom X z mutacją, wówczas będzie chore [1].

Mężczyźni posiadający zmutowany gen  na chromosomie X - przekażą go wszystkim swoim córkom, które od tej pory będą nosicielkami choroby. Synowie chorych mężczyzn będą zawsze zdrowi, ponieważ od ojców zawsze odziedziczą chromosom Y - bez mutacji. Istnieje 25% ryzyko, że córka kobiety nosicielki, również będzie nosicielką mutacji, 25% ryzyka, że zachoruje jej syn, a także 25% szans na urodzenie zdrowej córki i 25% szans na urodzenie zdrowego syna [1].

Czasem jednak choroba pojawia się sporadycznie. Ma to np. miejsce wtedy gdy kobieta nie jest nosicielką mutacji na chromosomie X [1].

Związanym z zespołem Bartha jest gen TAZ (gen tafazyny, gen G4.5). Koduje on białka zwane tafazynami. Tafazyny są zaangażowane w przemianę lipidu o nazwie kardiolipina, która odgrywa kluczową rolę w wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Zmieniona przez tafazynę kardiolipina jest istotna w utrzymywaniu kształtu mitochondriów, produkcji energii i transportu białek w komórkach [2]. Ponadto tafazyny promują rozwój komórek kostnych z komórek prekursorowych kości zwanych osteoblastami [1].

Mutacja genu TAZ powoduje wytwarzanie nieprawidłowych tafazyn lub ich ilość jest znacznie obniżona. Taka "niewydolna" tafazyna nie zmieni kardiolipin, a to z kolei negatywnie wpływa na stan mitochondriów. Wówczas w komórce wytwarzana jest za mała ilość energii, skutkująca "śmiercią komórki", na co wrażliwe są komórki serca, mięśni szkieletowych i krwinki białe, co odzwierciedlone zostaje w objawach zespołu [2]. Mutacje w genie TAZ są również odpowiedzialne za pojawienie się kwasicy i acydurii 3-metyloglutakanowej [1].

Objawy i diagnostyka

Nasilenie objawów u poszczególnych chłopców jest zróżnicowane. Do objawów zespołu zaliczamy:

- niski wzrost i niska wagę urodzeniową [3],

- kardiomiopatię rozstrzeniową widoczną już w pierwszym miesiącu życia (powiększenie komór serca, uszkodzenie serca, zmniejszenie siły jego skurczu, zaburzenia rytmu serca (arytmie komorowe u natolatków), nietolerancja wysiłku, duszność podczas wysiłku; sprężyste zwłóknienie wsierdzia (EFE) i/lub tzw. niescalony mięsień lewej komory (LVNC) [2, 4, 5],

- osłabienie napięcia mięśni szkieletowych i ich uszkodzenie (hipotonia i miopatia); miopatia dotyczy zwykle mięśni proksymalnych - tych najbliżej korpusu, jest widoczna już  po urodzeniu, powoduje hipotonię [2, 6],

- powolny rozwój motoryczny (opóźnienie siadania, czołgania się, raczkowania, trzymania równowagi, chodzenia itp.) wynikający z hipotonii mięśniowej [1],

- nietolerancja wysiłku, skrajne zmęczenie aktywnością ruchową [1],

- niska odporność na infekcje spowodowana neutropenią; nawracające infekcje, ryzyko ciężkiej sepsy bakteryjnej; infekcje i owrzodzenia jamy ustnej oraz dziąseł; neutropenia może być trwała (na zawsze), przerywana (od czasu do czasu) i cykliczna (regularnie co jakiś czas) [2, 5],

- w badaniu histopatologicznym komórek serca: odbiegający od normy kształt mitochondriów [1,3],

- podwyższony poziom kwasu 3-metyloglutakonowego w moczu i krwi od połowy okresu niemowlęcego do około 3 roku życia [1] (istnieją doniesienia o prawidłowym poziomie tego kwasu w moczu! [4]),

- wysoki poziom kwasu mlekowego we krwi i w moczu [1],

- obniżony poziom karnityny we krwi [1],

- cechy dysmorficzne w obrębie twarzy (okrągła głowa, odstające uszy, pełne policzki, szpiczasty podbródek, duże uszy i głęboko osadzone oczy [5]).

U dzieci mogą też wystąpić problemy z karmieniem i biegunki. W przypadku trudności z karmieniem konieczne bywa założenie sondy dożołądkowej lub wykonanie gastrostomii odżywczej [5]. Wpływ zespołu Bartha na funkcjonowanie kognitywne nie jest jednoznaczny. Istnieją przesłanki, że może wpłwyać na trudności w nauce, zwłaszcza przedmiotów matematycznych [3]. Poziom inteligencji u przebadanych osób jest w normie [1].

Diagnozę potwierdza wykonanie badań genetycznych. Molekularna diagnostyka przedurodzeniowa i pourodzeniowa wykonywana jest w Instytucie - Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Pracowni Genetyki Molekularnej.

Diagnostyka różnicowa:

- fibroelastoza wsierdzia

- rodzinna kardiomiopatia rozstrzeniowa

- ostra wirusowa kardiomiopatia [1]

Szczegóły diagnostyczne >> tutaj

Możliwości leczenia

Po rozpoznaniu choroby, dziecko wymaga wielospacjalistycznego leczenia. Niezbędne jest przeprowadzenie konsultacji kardiologicznej, kardiochirurgicznej, hematologicznej, pediatrycznej, genetycznej, a także rehabilitanta, terapeuty zajęciowego i innych profesjonalistów medycznych [1, 5].

Dzieci z kardiomiopatią i niewydolnością serca mogą potrzebować leczenia farmakologicznego lekami moczopędnymi i preparatami naparstnicy. Leczeniem powinni zajmować się doświadczeni kardiolodzy [1]. Należy pamiętać o systematycznych kontolach poziomu naparstnicy we krwi. Z wiekiem taka terapia może zostać zmodyfikowana i zatrzymana z powodu poprawy stanu dziecka [1]. W ciężkich stanach rozważana jest transplantacja serca [5].

Dzieci z niską odpornością powinny mieć wprowadzoną profilaktykę zakażeń. Wszelkie infekcje bakteryjne muszą być dokładnie wyleczone antybiotykami. W razie konieczności dziecku podawane są leki pobudzające szpik kostny do tworzenia komórek odpornościowych np. filgrastim [1].

Pozostałe możliwości leczenia zależą od przebiegu choroby i potrzeb dziecka [1].

Niestety wiele dzieci umiera z powodu niewydolności serca lub poważnej infekcji w niemowlęctwie lub wczesnym dizeciństwie. Jednakże odnotowano przeżycia do 40-50 lat [5].

Na podstawie:

1. NORD

2. GHR

3. pedagogikaspecjalna.tripod.com

4. barthsyndrome.org

5. orpha.net

dostępy z dn. 6.12.2014 r.