Zespół Kleefstry

Zespół Kleefstry to rzadka choroba spowodowana utratą małego fragmentu chromosomu 9. Utracony zostaje bardzo ważny, choć końcowy fragment chromosomu, który zawiera gen EHMT1. To właśnie jego brak skutkuje wystąpieniem problemów zdrowotnych charakterystycznych dla zespołu Kleefstry. Należy wiedzieć, że zespół ten jest stosunkowo młodą jednostką chorobową. Jego przyczyny odkryła i opisała holenderska lekarka (genetyk kliniczny) - Tjitske Kleefstra. Zespół oficjalnie "otrzymał nazwę" w roku 2010.

Synonimy:

• 9q Subtelomeric Deletion Syndrome, 
• 9q34.3 Microdeletion Syndrome, 
• 9qSTDS,
• CHOMS - Craniofacial characteristics, Hypotonia, Obesity, Microcephaly, Speech problems,
• 9q34.3 terminal deletion syndrome.

Rozpowszechnienie: jeszcze nieznane. Do roku 2012 opisano 114 przypadków.

Przyczyny i dziedziczenie

Przyczyny powstawania delecji w chromosomie 9 nie są znane. U niektórych dzieci stwierdzono większe, a u innych mniejsze delecje. Dawniej uważano, że większe delecje skutkują poważniejszymi wadami, a mniejsze - łagodniejszymi. Twierdzenie to okazało się częściowo prawdziwe. 

Wiadomo, że utrata lub uszkodzenie genu EHMT1 (ang. euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 1) bezwzględnie prowadzi do zespołu Kleefstry. Mutacje punktowe w obrębie genu EHMT1 są rzadko obserwowane. U większości chorych stwierdzana jest mikrodelecja w regionie 9q34.3., doprowadzająca do całkowitej utraty genu.

Mutacje pojawiają się de novo, ale obserwuje się występowanie rodzinne zespołu. W teorii dziedziczenie odbywa się autosomalnie dominująco, lecz osoby chore w większości nie podejmują się prokreacji.

Przykładowy zapis wyniku badania kariotypu chłopca z zespołem Keefstry:

46,XY.ish del(9)(q34.3)(D9S2168-)de novo

• 46 - liczba chromosomów w organizmie człowieka,
• X i Y - chromosomy płci , XY - oznaczenie osobnika płci męskiej; XX żeńskiej,
• ish - analiza została przeprowadzona metodą FISH,
• del - delecja, czyli utrata materiału genetycznego,
• (9) delecja obejmuje chromosom dziewiąty, 
• (q34.3) utrata materiału genetycznego jest zlokalizowana na długim ramieniu, w regionie trzecim, w okolicy prążka czwartego; cyfra 3 oznacza małą delecję na samej końcówce chromosomu, zwanej telomerem,
• (D9S2168-) - określona sekwencja genetyczna, której położenie zostało udokumentowane; w tym przypadku brakuje markera o nazwie D9S2168,
• de novo - badanie kariotypu obojga rodziców nie wykazało zmian z udziałem delecji 9q34, co oznacza, że istnieje bardzo male prawdopodobieństwo, iż zaburzenie zostało odziedziczone po rodzicach - pojawiło się po raz pierwszy u badanego dziecka.

Jeśli w  rodzinie wystąpił zespół Kleefstry, wówczas zalecane jest poradnictwo genetyczne i diagnostyka prenatalna w przypadku każdej kolejnej ciąży - z uwagi na zwiększone ryzyko ponownego poczęcia dziecka z tym zespołem.

Objawy i diagnostyka

U każdego dziecka cechy i przebieg zespołu mgą się znacząco różnić. Nie ma jednego schematu choroby. Ciąża na ogół przebiega prawidłowo. Poród następuje zwykle o czasie. Większość dzieci z zespołem Kleefstry otrzymuje wysoką punktację w skali AGPAR. Typowa dla noworodka z zespołem Kleefstry jest normalna lub wysoka masa urodzeniowa. Jedne noworodki są dobrze rozwinięte i aktywne, podczas gdy inne pasywne i ciche lub wymagające intensywnej terapii. Noworodki często mają żółtaczkę poporodową. Ponadto występują problemy z karmieniem oraz refluks żołądkowo-przełykowy, co okresowo wymaga założenia sondy dożołądkowej i karmienia tą drogą. Dzieci urodzone w terminie, są po krótkim pobycie w szpitalu wypisywane do domu, gdyż ich stan jest bardzo zadowalający.

Do istotnych (głównych) objawów wskazujących na zespół Kleefstry zaliczamy:

• ogólne opóźnienie rozwoju,
• trudności w nauce lub niepełnosprawność intelektualna różnego stopnia,
• dysmorfie twarzy czyli charakterystyczny cechy twarzy,
• hipotonia mięśniowa czyli obniżone napięcie mięśniowe.

Dysmorfie twarzy:

Cechy twarzy:
J Med Genet 2005;42:328-335
 doi:10.1136/jmg.2004.028258

• brachymikrocefalia,
• niedorozwój środkowej części twarzy,
• nietypowy kształt brwi,
• zrośnięcie brwi (synophrys),
• łuk Kupidyna na górnej wardze, czyli pośrodkowe zagłębienie górnego brzegu wargi górnej oraz pełna, wywinięta warga dolna (karpie usta),
• wystający język,
• prognatyzm,
• z wiekiem cechy pogłębiają się.

Objawy dodatkowe obejmują:

• choroby serca (szmery w osłuchiwaniu serca, częstoskurcz, sinica, bezdechy; płacz niemowlaka może sygnalizować wady - jest zaskakująco słaby lub słychać charczenie; ubytki międzykomorowe, zwężenie zastawki pnia płucnego, dwupłatkowa zastawka aortalna)
• padaczka, tiki,
• drobne anomalie narządów płciowych u chłopców (spodziectwo, wnętrostwo i mikropenis)
• trudności ze snem i bezsenność,
• zaburzenia zachowania,
• zez, zaćma lub inne wady wzroku,
• infekcje dróg oddechowych wywołane przez aspiracje treści pokarmowej,
• ciężkie zaparcia,
• otyłość i około połowy dzieci.

Mniej charakterystyczne objawy:

• wady rąk (pojedyncza bruzda dłoniowa (simian crease), krótkie lub wąskie palce u rak, niezwykły rozstaw stóp, klinodaktylia,
• upośledzenie słuchu,
• wady nerek (wodonercze, przewlekła niewydolność nerek, torbiele nerki, refluks pęcherzowo-moczowodowy),
• wiotkość krtani,
• zaburzenia tkanki łącznej, w tym przepuklina pachwinowa i pępkowa, elastyczność stawów,
• jaśniejsze zabarwienie skóry,
• anomalie zębowe, jak zachowane zęby mleczne,
• zarośnięcie odbytu.

Okres dojrzewania i dorosłości:

• możliwe zachowania agresywne, wybuchy emocjonalne, problemy z deficytem uwagi, samookaleczenia oraz poważne zaburzenia snu), 
• wcześniej objawy podobne do autyzmu.

Utrata materiału genetycznego w zespole Kleefstry jest tak mała, że może zostać niewykryta podczas badania kariotypu pod mikroskopem. Można ją stwierdzić dzięki nowoczesnym technikom cytogenetycznym, jak FISH (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ), MLPA (ang. Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification) i sekwencjonowanie EHMT1 - czyli poszukiwanie wyłącznie genu EHMT1. W niektórych przypadkach diagnoza stawiana jest dopiero po zastosowaniu MLPA i sekwencjonowania EHTM1, ponieważ metoda FISH nie wykryje braku genu EHMT1.

Nawracające infekcje płuc, problemy z nadwagą i zachowania wydają się być zgłaszane częściej u osób z zespołem Kleefstry w wyniku mutacji punktowej, natomiast małogłowie, niski wzrost, powikłania oddechowe i tracheomalacja są częściej widoczne u osób z mikrodelecją 9q34.

Diagnostyka różnicowa:

• zespół Downa, 
• zespół Pitta-Hopkinsa, 
• zespół Smith-Magenis,
• zespół Retta i choroby podobne,
• zespół mikrodelecji 2q23.1. 

Postępowanie medyczne

Aby wykryć wszystkie lub zdecydowaną większość wad występujących w zespole Kleefstry, dziecko musi zostać rzetelnie zbadane przez pediatrę i innych specjalistów. Trzeba wziąć pod uwagę wykonanie badań mających na celu całościową ocenę wszystkich układów narządów u dziecka, ze szczególnym uwzględnieniem:

• badania fizykalnego i neurologicznego,
• USG nerek (wady nerek i inne urologiczne),
• EKG i ECHO serca (zaburzenia rytmu serca, wady serca, follow-up w zależności od stopnia ciężkości wady),
• badania audiologicznego,
• testów logopedycznych,
• diagnostyki w kierunku refluksu żołądkowo-przełykowego,
• analizy snu,
• EEG w przypadku podejrzenia padaczki,
• neuroobrazowania, w tym rezonans magnetyczny głowy, jeśli podejrzewa się padaczkę, zaburzenia ruchowe, skrajną apatię i katatonię oraz regresję rozwoju psychomotorycznego,
• konsultacji z rehabilitantem i terapeutą zajęciowym,
• poradnictwa genetycznego,
• leczenia objawowego.

Dziecko powinno znaleźć się pod opieką wielospecjalistycznego zespołu lekarzy i terapeutów, w którym nie powinno zabraknąć pediatry, neurologa, psychiatry, później lekarza od zdrowia osób dorosłych z niepełnosprawnością intelektualną.

W zależności od wieku, należy rozpocząć wczesne wspomaganie rozwoju, fachową rehabilitację ruchową, edukację specjalną, a także trening umiejętności zawodowych. Zalecana jest terapia logopedyczna, integracja sensoryczna, różne formy terapii zajęciowej i zooterapie (dogoterapia, hipoterapia itp.).

Pomoc neurologa i psychiatry powinna zostać zaoferowana, jeśli u pacjentów występują skrajne zaburzenia ruchowe i zachowania się. Terapie behawioralne obejmują specjalne techniki edukacyjne, które mogą pomóc zminimalizować "wybuchy" niekontrolowanych zachowań w środowisku pacjenta. W przypadku zaburzeń snu również konieczne jest fachowe wsparcie. Leczenie padaczek obejmuje klasyczny schemat farmakoterapii.

Pozostałe wady, jak anomalie serca, układu moczowo-płciowego, przewodu pokarmowego - są zaopatrywane według uznanych metod leczenia chirurgicznego. Niezwykle istotne są systematyczne kontrole wad, zwłaszcza serca - ich stopnia i progresji w czasie. W przypadku zaburzeń słuchu zalecane jest stosowanie aparatów słuchowych.

Rokowanie w przypadku zespołu Kleefstry jest zmienne, ale w większości przypadków nie jest to choroba zagrażającą życiu. Dzieci, a później dorośli z zespołem Kleefstry powinni znajdować się pod stałą opieką rodziny, czy też innych opiekunów prawnych.

Grupa wsparcia dla rodzin dzieci z zespołem Kleefstry

pod tym << LINKIEM >>

Opracowano na podstawie:

1. Kleefstra T. Kleefstra Syndrome. GeneReviews [Internet]. Initial Posting: October 5, 2010; Last Update: May 7, 2015.
2. Rarechromo.org. Kleefstra syndrome. 2009
3. Genetics Home Reference. Kleefstra syndrome. 2015
4. Orphanet. Kleefstra syndrome. 2012
5. Kleefstrasyndrome.org