Mikrodelecja 2q33.1

Mikrodelecja, jak nazwa wskazuje, to delecja małych rozmiarów. Delecja zaś to utrata fragmentu chromosomu. Zatem taka mała utrata materiału genetycznego, obejmująca określoną liczbę genów, staje się przyczyną pojawienia się określonych wad i problemów zdrowotnych. Stopień nasilenia objawów zależy głównie od rozmiarów i miejsca mikrodelecji. W mikrodelecji 2q33.1 są to m.in. zaburzenia psychiczne, behawioralne, rozszczep podniebienia, wysoko wysklepione podniebienie, trudności w karmieniu u niemowląt, przepukliny pachwinowe, niepełnosprawność intelektualna, niski wzrost i napady drgawkowe [1]. oraz opóźnienie rozwoju psychoruchowego [2].

Synonimy:

• zespół mikrodelecji 2q33.1 (ang. microdeletion 2q33.1 syndrome) [3]
• del(2)(q33.1)
• monosomy 2q33.1[4]

Rozpowszechnienie: nieznane. W Polsce stwierdzono ten zespół u jednej dziewczynki (Bois Dentelle - grupa ludzi z chorobami ultrarzadkimi i SWAN).

Dane Unique traktują o 20 osobach z mikrodelecją 2q33.1 żyjących na świecie [5].

Przyczyny i dziedziczenie

Za większą część cech zespołu najprawdopodobniej odpowiada haploinsuficjencja genu STAB2 [3]. Gen STAB2 odpowiada za rozwój mózgu i twarzoczaszki, zatem opóźnienie rozwoju, czy też rozszczep podniebienia mogą wynikać z posiadania tylko jednej kopii genu [5]. Innym genem, bardzo ważnym w formowaniu się twarzy twarzy jest gen PGAP1, prawdopodobnie współdziałający SATB2. Mutacja PGAP1 występuje w zespole 2q33.1 [5].

Zespół mikrodelecji 2q33.1 może zostać odziedziczony od rodziców lub też pojawia się de novo - po raz pierwszy w rodzinie. Ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z mikrodelecją 2q u rodziców posiadających małą mikrodelecję 2q jest zwiększone. Jeśli rodzice nie mają zaburzeń chromosomalnych, istnieje małe ryzyko powtórzenia się mutacji u ich kolejnego dziecka. Zdolność do opieki nad dzieckiem sprawowanej przez rodziców z małą mikrodelecją 2q zależy od stopnia trudności w nauce [5].

Objawy i diagnostyka

Cechy przemawiające najprawdopodobniej za mikrodelecję 2q33.1:

• opóźnienie/zaburzenia rozwoju 
• znaczne opóźnienie mowy w większości przypadków 
• duży stopień trudności w nauce lub niepełnosprawności umysłowej 
• wolny wzrost wewnątrzmaciczny i po porodzie 
• ciężkie, utrzymujące trudności w karmieniu,  wymagające założenia zgłębnika (sondy) nosowo-żołądkowej i żywienia tą drogą 
• widoczne pewne cechy twarzy 
• podniebienie gotyckie, rozszczep podniebienia, dwudzielny języczek podniebienia 
• zęby ciasno ułożone, zniekształcone, braki zębów
• zaburzenia zachowania obejmujące  nadpobudliwość, zachowania chaotyczne i szczęśliwości z napadami lęku i agresji [5]

Możliwe inne cechy mikrodelecji 2q33.1

• anomalie narządów płciowych u chłopców
• lipodystrofia w okresie dojrzewania - gromadzenie tłuszczu na klatce piersiowej, jamie brzusznej i szyi; utrata tkanki tłuszczowej z innych części ciała, takich jak twarz, ramiona, pośladki i uda
• stan podobny do zespołu skóry pomarszczonej,  
• rzadkie, cienkie  włosy  
• nienaturalnie mała głowa [5]

 
Pierwsze oznaki, które można zaobserwować po urodzeniu lub w niemowlęctwie

- przy urodzeniu: rozszczep podniebienia

- małe genitalia, przepukliny, małe usta

- opóźniony rozwój w niemowlęctwie [5]

Cechy twarzy

- wąskie czoło,  

- szerokie brwi, wybrzuszone po bokach

- mały, bulwiasty nos 

- wąskie oczy, dolnoskośnie ustawione

- górna warga cieńsza i grubsza dolna warga,

- nisko osadzone małżowiny uszne

- mała dolna szczęka i podbródek

- małogłowie (wskazujące na niewielki mózg; u jednych może mieć to wpływ na rozwój mózgu, u drugich nie), ale mogą być także normalne wymiary głowy lub duże [5]

Wzrok

- zez

- leniwe oko

- niedowidzenie, utrata wzroku

- coloboma - rozszczep struktur oka

- niedorozwój nerwu wzrokowego

- wady refrakcji

- dysproporcja między wzrokiem z jednego i drugiego oka

- perforowany stożek rogówki

- zablokowanie kanalików łzowych [5]

Jama ustna:

- rozszczep podniebienia lub podniebienie gotyckie

- dwudzielny języczek podniebienia

- zaburzenia uzębienia: krótkie, szerokie, o dziwnym kształcie lub bardzo duże, niezwykle tłoczno ułożone; 

- późne wyrastanie mleczaków; szczelina miedzy siekaczami; dorośli chorzy mogą posiadaćniekompletne uzębienie [5]

Problemy z karmieniem

- trudności z ssaniem i połykaniem w niemowlęctwie, wymagające założenia sondy dożołądkowej lub PEGa; wynikają one z rozszczepu podniebienia i hipotonii (jedzenie jest wysiłkiem, dzieci się męczą, zasypiają i nie pobierają pokarmu) oraz refluksu żołądkowo-przełykowego (może w  efekcie dochodzić do zachłystowego zapalenia płuc z powodu przedostania się treści pokarmowej do dróg oddechowych) [5]

Skóra i włosy

- skóra jest cienka i przezroczysta, z nienormalnie cienką warstwą tłuszczu, co sprawia, że sieć naczyń krwionośnych jest dobrze widoczna

- pomarszczona skóra na brzuchu i plecach
- włosy cienkie i rzadkie lub bujne i grube [5]

Małe wady genitaliów

- u chłopców: małe genitalia, spodziectwo, wnętrostwo

- przepukliny pachwinowe występują częściej u chłopców, ale mogą również wystąpić u dziewcząt [5]

   

Stopy i  ręce

- stopy: długie, smukłe paluchy, "szponiaste" stopy z uniesionym łukiem śródstopia, wydatne pięty (stopa bananowa, ang. banana feet), nachodzące na siebie palce, wygięte małe palce stóp, zaciśnięte palce, stopa końsko-szpotawa; czy krótkie (jeden staw) , płetwiaste palce, szerokie pierwsze paluchy, szerokie, krótkie paznokcie, płaskie stopy i szeroka luka sandałowa między dużym palcem i drugim palcem stopy, szósty palec u stóp [5].

- ręce: zaciśnięte dłonie, wygięte/podwinięte palce, krótkie kości w ręce, palce stożkowate, szósty palec;

palce mogą być też bardzo długie i cienkie, ręce małe, kciuk może szeroki i krótki, a piąte palce zakrzywione do wewnątrz [5].

Poruszanie się

- hipotonia u niemowląt wymagająca wczesnej interwencji rehabilitanta

- opóźnienie trzymania główki, obracania, stawania

- zaburzenia chodu: opóźnienie, chód szeroki, drobnymi kroczkami

- opóźnienie w podejmowaniu zabawy

- opóźniona koordynacja ręka-oko, późno opanowują umiejętności manualne

- opóźnienie opanowania samoobsługi - mycie się, ubieranie [5]

Zaburzenia umysłowe, psychiczne i zachowania

- ograniczenia intelektualne są indywidualne i mogą być łagodne, umiarkowane lub znaczne

- rozwój umysłowy opóźniony

- opóźnienie gaworzenia, trudności w uczeniu się

- powolne rozumienie mowy i wyrażania siebie, mowa w stylu Kaczora Donalda

- bezsenność, częste budzenie

- opóźnienie komunikacji niewerbalnej (jak np. uśmiech do około 3-6 miesiąca życia)

- nadpobudliwość i niepokój, zachowanie chaotyczne, wybuchowość agresji i niepokoju

- samokrzywdzenie (headbanging)

- zachowania autystyczne [5]

Napady drgawkowe:

- gorączkowe (w pierwszych 2 latach)

- śmiechowe, także w nocy, trwające kilka sekund, minut.(około 7 r.ż.) [5]

Problemy ogólnozdrowotne:

- powtarzające się przeziębienia i podatność na infekcje ucha; dzieci z rozszczepem podniebienia wydają się być bardziej podatne na infekcje zatok [5]

- mały przyrost masy ciała związany z trudnościami w żywieniu [5]

- drobna budowa ciała, cienka warstwa tłuszczu nawet przy normalnym wzroście (zwykle powolne tempo wzrostu)

- dodatkowo: wiotkość więzadeł (ligamentous laxity) [3] 

Możliwości leczenia

Gdy zostanie postawione podejrzenie wady genetycznej, dziecko musi być skonsultowane u wielu specjalistów, m.in.:

• genetyka
• neonatologa/pediatry
• chirurga (refluks żołądkowo-przełykowy), chirurga plastyka (rozszczep podniebienia, syndaktylia), ortopedy (wady stóp, rąk, więzadeł)
• gastroenterologa, dietetyka i terapeuty karmienia (refluks żołądkowo-przełykowy, trudności w karmieniu)
• urologa dziecięcego (wady układu moczowo-płciowego u chłopców)
• okulisty (wady wzroku) 
• stomatologa/ortodonty (zaburzenia uzębienia)
• logopedy/neurologopedy (opóźnienie rozwoju i zaburzenia mowy, połykania)
• neurologa (napady drgawkowe) 
• psychologa (zaburzenia zachowania) i psychiatry
• pedagoga, pedagoga specjalnego, terapeuty zajęciowego (deficyty intelektualne, umiejętności manualnych)
• fizjoterapeuty, terapeuty SI, wczesnej interwencji (hipotonia mięśniowa i problemy z niej wynikające)

Trudności z karmieniem i refluks żołądkowo-przełykowy powinny być skonsultowane przez gastroenterologa i terapeutę karmienia. Zaleca się powolne podawanie pokarmu, małe porcje, wysokie ułożenie na czas karmienia oraz podwyższenie głowy dziecka na czas spania, mogą zmniejszyć problemy wynikające z odżywianiem dziecka. Ponadto stosowane są zagęstniki pokarmu (np. Fantomalt) oraz leki hamujące wydzielanie soków żołądkowych, w celu łagodzenia objawów refluksu. Alby zapobiec niedożywieniu i odwodnieniu dziecka, często jest konieczne założenie sondy dożołądkowej lub wykonanie przezskórnej endoskopowej gastrostomii, przez które podawane jest zmiksowane jedzenie, płyny i odżywki, a także leki. Jeśli nie pomagają te wszystkie zabiegi, wówczas wykonywane są operacje poprawiające funkcjonowanie przewodu pokarmowego. Pamiętajmy, że zarówno sondę jak i PEG lekarz może usunąć, gdy nastąpi i utrwali się poprawa w żywieniu i stanie odżywienia dziecka [5].

Od pierwszych miesięcy życia zaleca się wczesną interwencję, fizjoterapię i terapię zajęciową. Z powodu hipotonii, dzieci nie mają tak rozwiniętych umiejętności manualnych, jak ich zdrowi rówieśnicy. Gorzej trzymają zabawki, nie są w stanie szybko się ubrać, umyć, samodzielnie zjeść posiłku trzymając sztućce [5]. Z powodu zaburzeń mowy, konieczne jest wspomaganie dziecka przez terapie logopedyczne [5]. 

Wady stóp i rąk powinny być skonsultowane przez ortopedę dziecięcego. W razie potrzeby wykorzystywane są specjalne buty, wkładki i łuski ortopedyczne, które jednocześnie mogą wspomagać prawidłowy chód [5].

Jeśli u dziecka występują napady śmiechowe, wówczas może być stosowana farmakoterapia lekami przeciwpadaczkowymi, jak np. okskabazepina (Trileptal). W celu zdiagnozowania miejsca ogniska padaczkowego w mózgu, warto wykonać rezonans magnetyczny mózgu. U niektórych dzieci, w badaniach obrazowych stwierdzano poszerzenie komór mózgu. Wszystko jednak może okazać się w normie [5].

Dzieci wymagają wczesnej interwencji, w celu stymulowania rozwoju. Komunikowanie się z dzieckiem jest możliwe. Istnieją doniesienia na temat komunikacji z dziećmi, dzięki kilkukrotnym powtarzaniu krótkich komunikatów słownych. Ważne by używać najprostszego języka, okazać zainteresowanie i poświęcić czas dziecku [5].

1. Decipher

2. Badanie NIFTY

3. Balasubramanian M et all. Case series: 2q33.1 microdeletion syndrome--further delineation of the phenotype. J Med Genet. 2011 May;48(5):290-8. doi: 10.1136/jmg.2010.084491. Epub 2011 Feb 22

4. Orphanet

5. RareChromo