PFIC – postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa
Narząd ten stanowi 5% masy ciała człowieka i pełni istotne role w zachowaniu dobrostanu organizmu. Oprócz codziennego detoksu, zapewnia nam także równowagę metaboliczną i filtracyjną (w ciągu minuty jest w stanie przefiltrować nawet 1,5 litra krwi). Jest magazynem dla glikogenu, jak również dla witamin: A, B12, D, E i K oraz żelaza i miedzi. Powstaje w niej albumina i białka warunkujące prawidłowe krzepnięcie krwi. Pełni także funkcje odpornościowe, bowiem neutralizuje drobnoustroje chorobotwórcze. Mowa oczywiście o wątrobie - największym gruczole organizmu człowieka, który kojarzymy z reklam żółciopędnych suplementów na poprawę trawienia. Żółć wytwarzana przez wątrobę rozbija, czyli emulguje tłuszcz na drobniejsze, łatwiej przyswajalne cząsteczki.
Niekiedy dochodzi jednak do zaburzeń w wytwarzaniu i transportowaniu żółci, czego skutkiem będzie jej zatrzymanie w wątrobie i drogach żółciowych. Taki stan określamy jako cholestaza wewnątrzwątrobowa. Zwykle jest spowodowana anomaliami dróg żółciowych w wątrobie, chorobami zakaźnymi, zabiegami operacyjnymi, nowotworami czy też przyjmowaniem określonych leków. Do zatrzymania żółci może też dochodzić w przebiegu ciąży, kiedy powiększająca się macica uciska na narządy wewnętrzne. Występuje też przypadku chorób dziedzicznych, jak niedobór alfa-1-antytrypsyny, zespół Alagille'a oraz postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa.
Postępująca rodzinna cholestaza
wewnątrzwątrobowa to grupa
rzadkich zaburzeń genetycznych, które doprowadzają do marskości wątroby. Są dziedziczone autosomalnie dominująco, a często charakterystyczną cechą tego zaburzenia jest silny i
wyniszczający świąd [1].
Synonimy:
- ang. Progressive familial intrahepatic cholestasis - postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa
- PFIC.
Numery w klasyfikacjach:
OMIM
|
ORPHA
|
ICD-10
|
PFIC1 211600 PFIC2 601847 PFIC3 602347 PFIC4 615878 PFIC5 617049 | K76.8 |
Rozpowszechnienie:
Szacuje się, że PFIC dotyczy 1 na 50 000-100 000 osób w populacji światowej [2][3]. Postępująca rodzinna cholestza wewnątrznarządowa typu 1 częściej występuje wśród Eskimosów Grenladzkich i Amiszów Old Older [2]. Szacuje się, że typy 1 do 3 pojawiają się w przypadku 1 na 100 000 urodzeń. PFIC1 jest rzadszym typem postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej [4]. PFIC2 stanowi połowę przypadków postępującej cholestazy wewnątrzwątrobowej [5], a PFIC3 reprezentuje jedną trzecią przypadków choroby [6].
Przyczyny i dziedziczenie
Za wystąpienie PFIC odpowiedzialne są mutacje następujących genów: ATP8B1, ABCB11 i ABCB4. Gen ATP8B1 zawiera instrukcje dla prawidłowego wytwarzania białka utrzymującego homeostazę (równowagę) kwasów żółciowych. Skutkiem jego mutacji jest gromadzenie się kwasów żółciowych w komórkach wątroby - hepatocytach, uszkodzenie ich oraz postępująca PFIC1 [2].
PFIC2 wynika z mutacji genu ABCB11, który zawiera informacje dla wytwarzania pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang. bile salt excretory pump, BSEP). Białko to znajduje się w wątrobie, a jego główną rolą jest usuwanie soli żółciowych z hepatocytów. Mutacje w genie ABCB11 powodują gromadzenie się soli żółciowych w komórkach wątroby, co je uszkadza i doprowadza do choroby narządu [2].
Mutacje genu ABCB4 są związane z PFIC3. Wspomniany gen jest odpowiedzialny z wytwarzanie białka, które bierze udział w przemieszczaniu fosfolipidów przez błony komórkowe. Fosofolipidy wiążą się z kwasami żółciowymi. Jeśli kwasy żółciowe nie są powiązane z fosfolipidami, wówczas są toksyczne dla komórek wątrobowych, a ich akumulacja uszkadza wątrobę [2].
Zidentyfikowano również inne geny związane z postępującą rodzinną cholestazą wewnątrzwątrobową, np. gen TJP2 dla PFIC4, NR1H4 dla PFIC5, SLC51A - dla PFIC6 [11][12][13].
Postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa jest dziedziczona w sposób autosomalne recesywny [7], co oznacza, że dziecko musi odziedziczyć od każdego rodzica po jednej zmienionej kopi genu. Rodzice zwykle są bezobjawowymi nosicielami zmienionego genu. Przekazanie zdrowej kopii lub uszkodzonej to zjawisko losowe – może nastąpić, ale nie musi. Istnieje 25% ryzyko przekazania wadliwego genu dziecku i jego zachorowania, jeżeli oboje rodziców posiadają i przekażą mu zmieniony gen. Jest też 75% szans na to, że dziecko nie będzie miało objawów choroby. Co jeszcze ważne, mamy 50% prawdopodobieństwo, że dziecko otrzyma od rodziców tylko jedną kopię zmienionego genu, a wtedy będzie nosicielem wady, ale bez objawów choroby. Dziecko może też odziedziczyć obie prawidłowe kopie od każdego z rodzica, czyli będzie zdrowe i nie będzie nosicielem – na co jest 25% szans. Trzeba wiedzieć, że takie ryzyko występuje w każdej z ciąż, niezależnie od płci dziecka.
Objawy cholestatycznej choroby wątroby
Świąd cholestatyczny jest jednym z głównych objawów cholestazy. Często jest nieproporcjonalny do poziomu żółtaczki, która może być słabo nasilona lub pojawia się i zanika. Bywa trudny do zidentyfikowania zwłaszcza u najmłodszych dzieci, ponieważ mają problemy z drapaniem się i nie potrafią jeszcze mówić. Sygnałem, że świąd im dokucza jest rozdrażnienie, płaczliwość, pobudzenie, tarzanie się, ocieranie, a także trudności ze spaniem. Często pierwszymi obszarami objętymi świądem są oczy i uszy, w tych miejscach pojawia się krwawienie i blizny [1].
Świąd występuje w cyklach – w danym obszarze pojawia się uczucie swędzenia, ulgę przynosi drapanie tego miejsca, jednak wówczas następuje nasilone swędzenie w innym obszarze, co prowadzi do powstawania kilku ognisk równocześnie. Przerwanie tego cyklu jest bardzo trudne, a świąd przyczynia się do pogorszenia jakości życia, między innymi poprzez deficyt snu oraz zaburzenia emocjonalne [1].
Świąd utrudnia funkcjonowanie w normalnych codziennych czynnościach. Może utrudniać naukę i pracę. Ponieważ zaburza sen u dzieci, może również niekorzystnie wpływać na całą rodzinę. Świąd jest oporny na leki [1].
Do objawów cholestatycznej choroby wątroby zaliczają się jeszcze:
- żółtaczka (zażółcenie skóry lub oczu);
- opuchnięty brzuch (powiększona wątroba);
- ciemnożółty lub brązowy mocz (mocz koloru ciemnego piwa);
- jasne (białe lub szare) stolce (stolce acholiczne);
- słaby wzrost;
- krwawienie bądź siniaki;
- niedobory ważnych witamin (A, D, E, K), gdzie: awitaminoza A – problemy ze wzrokiem, awitaminoza E – niedobór może powodować problemy z równowagą, siłą i koordynacją; awitaminoza D – krzywica kości, ryzyko ich złamań, awitaminoza K – zaburzenia krzepnięcia krwi [1].
Bardziej powszechne typy PFIC
PFIC 1 – niedobór FIC1
Ten podtyp był wcześniej znany jako choroba Bylera. Charakteryzuje się mutacjami w genie ATP8B1, które powodują niedobór białka FIC1 (ang. familial intrahepatic cholestasis 1; phospholipid-transporting ATPase IC). Niedobór białka FIC1 może prowadzić do łagodnej nawracającej cholestazy wewnątrzwątrobowej (ang. Benign recurrent intrahepatic cholestasis, BRIC1), a także do PFIC1.
Charakterystyka i objawy PFIC 1
Charakterystyka i objawy niedoboru BSEP
Charakterystyka i objawy BRIC 1 i 2:
Charakterystyka i objawy niedoboru MDR3 (PFIC 3):
Odkryte zostały również 3 nowe typy:
- żółtaczka w pierwszych miesiącach życia;
- silny świąd rozpoczynający się w pierwszym roku życia;
- wysoki poziom kwasów żółciowych w surowicy, niski poziom GGTP (Gamma-Glutamylotranspetydaza - enzym, który jako pierwszy rośnie w przypadku zatrzymania żółci)
GGTP - wartości referencyjne:
u dzieci poniżej 6 m. ż. < 135 U/l
od 6 do 12 m. ż. < 40 U/l
od 1 – 12 lat <22 U/l
u chłopców między 12 a 18 r. ż. <45 U/l
u dziewcząt 12 – 18 lat <25 U/l
u mężczyzn powyżej 18 r. ż. <60 U/l
u dorosłych kobiet <35 U/l
- niedobory witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (mogą wymagać badań w celu identyfikacji)
- w różnym tempie prowadzi do przewlekłej choroby wątroby i możliwej marskości wątroby;
- problemy niezależne od wątroby, w tym problemy ze słuchem, podrażnienie trzustki, przewlekła biegunka, problemy ze wzrostem i przewlekły kaszel [1][7].
PFIC 2 - niedobór BSEP
Mutacje w genie ABCB11 są odpowiedzialne za niedobór białka, które działa jak pompa i usuwa sole żółciowe z komórek wątroby (ang. bile salt export pump, BSEP). Niedobór tego białka bezpośrednio prowadzi do odkładania się żółci w komórkach wątroby, co z kolei powoduje jej uszkodzenie. W zależności od ciężkości mutacji wytwarzanie białka BSEP jest osłabione lub całkowicie zatrzymane [1].
Charakterystyka i objawy niedoboru BSEP
- poziomy GGT są normalne;
- świąd nasila się w pierwszych latach życia;
- marskość wątroby (bliznowacenie wątroby) często występuje przed 10 rokiem życia;
- zidentyfikowano również łagodniejsze formy przerywane (czasami nazywane BRIC2);
- u niektórych osób z tego typu PFIC istnieje wysokie ryzyko raka wątroby, co sprawia,
- że regularne monitorowanie za pomocą badań krwi i USG jest szczególnie ważne [1][8].
Zarówno niedobór białka FIC1, jak i białka BSEP może prowadzić do łagodniejszej postaci PFIC zwanej BRIC, czyli łagodnej nawracającej cholestazy wewnątrzwątrobowej .
Charakterystyka i objawy BRIC 1 i 2:
- nawracające epizody objawów, które mogą być dość łagodne;
- pierwszym objawem jest często świąd i żółtaczka;
- czas wystąpienia pierwszego epizodu może być różny (od 2 miesięcy do 47 lat);
- pierwszy epizod może być spowodowany czynnikami, takimi jak infekcja lub leki;
- częstotliwość, czas trwania i dotkliwość epizodów mogą się znacznie różnić;
- epizody często zmniejszają się wraz z wiekiem;
- w niektórych przypadkach BRIC ewoluuje do PFIC 1 lub 2 [1].
PFIC 3 – niedobór MDR 3
Mutacje w genie ABCB4 - ang. ATP binding cassette subfamily B member 4 = (MDR3) powodują niedobór białka MDR3 (ang. multiple drug resistance 3). Białko to bierze udział w transporcie fosfolipidów z komórek wątroby do żółci, gdzie wiążą się z kwasami żółciowymi. Niedobór tego białka jest przyczyną PFIC3 [1].
Charakterystyka i objawy niedoboru MDR3 (PFIC 3):
- wysoki poziom GGT we krwi - to ważna różnica w stosunku do niedoborów FIC1 i BSEP;
- świąd ma zwykle łagodniejszy przebieg;
- może dojść do uszkodzenia dróg żółciowych;
- często występuje kamica pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych;
- PFIC 3 może wystąpić w okresie niemowlęcym, dziecięcym, a nawet w młodym wieku dorosłym - objawiając się marskością wątroby, powiększoną śledzioną lub obniżonym poziomem płytek krwi;
- w czasie ciąży kobiety, które są nosicielkami tej choroby, mogą rozwinąć żółtaczkę i świąd [1][9]
Odkryte zostały również 3 nowe typy:
PFIC 4 – niedobór TJP2
Białko TJP2 (ang. Tight Junction Protein 2, czasami nazywane ZO2 - ang. zonula occluden-2 - białka strefy zamykającej), odgrywa rolę w „ścisłych połączeniach”. Ścisłe połączenia to obszary, w których błony dwóch sąsiednich komórek łączą się, tworząc barierę. Bariera kontroluje, jakie cząsteczki mogą przechodzić między komórkami. Takie połączenia znajdują się w całym organizmie, także w wątrobie. Łagodna postać choroby wątroby związana z mutacjami w genie TPJ2 była wcześniej nazywana rodzinną hipercholanemią (co oznacza wysokie stężenie soli żółci we krwi). Do tej pory opisano niewielu chorych z PFIC spowodowaną mutacją TJP2, stąd też trudno określić odrębności i specyfikę objawów charakterystycznych dla tego zaburzenia [1][10].
PFIC 5 – niedobór FXR
Ta postać PFIC jest spowodowana mutacją w genie NR1H4, który koduje białko FXR (ang. Farnesoid X Receptor). Białko to jest istotne zwłaszcza dla regulacji metabolizmu kwasów żółciowych w wątrobie i jelitach. Wydaje się, że u pacjentów z PFIC z powodu niedoboru FXR rozwija się szybko postępująca choroba wątroby, a jej początek przypada już na okres niemowlęcy. Do tej pory w piśmiennictwie medycznym zgłoszono jedynie kilkoro pacjentów [1][11].
PFIC 6 - niedobór SLC51A
Jest spowodowany mutacją genu SLC51A (ang. solute carrier family 51 subunit alpha, OST-alpha). Jak dotąd, w piśmiennictwie jest wzmianka na temat jednego przypadku z tym rozpoznaniem. FFIC6 charakteryzuje się podwyższonym poziomem transaminaz, cholestazą, marskością wątroby i wrodzoną biegunką [12][13].
Niedobór MYO5B
Gen MYO5B zawiera informacje na temat białka miozyna 5b (ang. mosin 5b), która bierze udział w utrzymaniu prawidłowego funkcjonowania błon komórkowych i wspomaga przemieszczanie białek, takich jak BSEP, w miejsca, gdzie są potrzebne. MY05B został powiązany z zaburzeniami jelitowymi i cholestazą. Niektórzy pacjenci z cholestazą spowodowaną niedoborem MYO5B cechuje postępująca choroba wątroby, podczas gdy pozostali pacjenci mają ją tylko sporadycznie [1].
Inne, niezidentyfikowane formy PFIC
Chociaż wielu pacjentów z PFIC posiada mutację w jednym z wymienionych powyżej genów, nadal znane są przypadki, kiedy nie stwierdza się mutacji w żadnym z tych genów. Trwają badania genetyczne mające na celu zidentyfikowanie czynników genetycznych biorących udział w etiologii choroby [1].
Diagnostyka choroby
Ponieważ choroba jest niezwykle rzadka, często diagnostyka trwa długo. Zanim dziecko trafi do specjalisty zdarza się, że leczone jest wcześniej na inne choroby, np. alergie skórne (świąd skóry). Wczesna diagnoza jest bardzo istotna dla szybkiego rozpoczęcia odpowiednich metod leczenia, które dobiera lekarz hepatolog.
Rozpoznanie stawiane jest na podstawie stwierdzenia objawów klinicznych PFIC, wyniku USG wątroby, cholangiografii i biopsji wątroby, a także na specjalnych badań, które pomogą wykluczyć inne przyczyny cholestazy dziecięcej. W tym celu przeprowadza się immunobarwienie (ang. immunostaining) wątroby MDR3 i BSEP oraz analizę składu soli kwasów żółciowych. Potwierdzeniem rozpoznania są badania genetyczne. Istnieje możliwość przeprowadzenia badań prenatalnych, wówczas gdy znana jest mutacja wywołująca chorobę w danej rodzinie [14].
Prognozy dla pacjentów są zmienne. Bez leczenia PFIC może prowadzić do marskości i schyłkowej choroby wątroby w dość różnym wieku, od niemowlęctwa do dorosłości. W typie pierwszym następuje marskość wątroby i szybka progresja do ESLD (ang. end-state lider disease), czyli schyłkowej choroby wątroby, prowadząca do niewydolności wątroby. Nie obserwuje się zwiększonego ryzyka rozwoju guzów wątroby. Z kolei szybka progresja PFIC2 do schyłkowej choroby wątroby, wymaga przeszczepienia wątroby w ciągu pierwszej dekady życia. Ryzyko rozwoju guzów wątroby w tej grupie chorych jest wysokie. Dla typu trzeciego charakterystyczny jest podstępny przebieg, a ryzyko rozwoju guzów wątroby jest nieznacznie zwiększone [14].
Możliwości leczenia
Na chwilę obecną choroba jest niewyleczalna. Postępowanie jest objawowe. Małe dzieci z PFIC mogą potrzebować specjalnych preparatów zawierających MCT (trójglicerydy o średniej długości łańcucha), formę tłuszczu, która jest lepiej wchłaniana w cholestazie. Równie ważne jest monitorowanie i suplementacja witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, E, D i K). U wszystkich pacjentów należy rozpocząć leczenie kwasem ursodeoksycholowym (ang. ursodeoxycholic acid, UDCA), aby zapobiec uszkodzeniu wątroby [14]. Dzieci powinny być monitorowane pod względem stanu odżywienia, z uwagi na słaby apetyt i trudności z wchłanianiem tłuszczów [1].
U niektórych pacjentów z PFIC1 lub PFIC2 uzyskuje się zmniejszenie świądu i spowolnienie postępu choroby poprzez zastosowanie metod odprowadzania żółci np. częściowe zewnętrzne odprowadzenie żółci, krętnico-kątnicze zespolenie omijające [15]. Jednak większość pacjentów z PFIC jest ostatecznie kandydatami do przeszczepienia wątroby. Leczeniem pomostowym przed transplantacją wątroby jest zwykle dializa albuminowa MARS, która pozwala na obniżenie cholestazy, a przez to dokuczliwego świądu. Jest również stosowana w przypadku zaostrzenia przewlekłego uszkodzenia wątroby (ang. Acute-on-chronic liver failure, ACLF) [15]. U pacjentów z `PFIC2 należy przeprowadzać obserwację w kierunku raka wątrobowokomórkowego już od pierwszego roku życia. Przeszczep hepatocytów, terapia genowa lub swoista farmakoterapia celowana mogą stanowić w przyszłości alternatywne metody leczenia [14].
Przeszczep wątroby jest rozważany, jeśli występują poważne powikłania marskości wątroby, rozwija się niewydolność wątroby, a także jeśli nie obserwuje się poprawy po interwencji medycznej / chirurgicznej lub jeśli istnieją objawy raka wątroby. Jest to poważna operacja, po której pacjenci muszą przez resztę życia przyjmować leki zapobiegające odrzuceniu przeszczepu i poddawać się regularnej kontroli lekarskiej. Należy pamiętać, że wiele dzieci z PFIC będzie wymagało przeszczepu wątroby. Odpowiedź na przeszczep wątroby może zależeć od typu PFIC i ciężkości mutacji wywołującej chorobę. Transplantacja nie gwarantuje wyleczenia u wszystkich pacjentów [1].
Dotychczas opracowano dwa leki, które mogą pomóc w leczeniu PFIC: Bylvay - firmy Albireo Pharma oraz Maralixibat firmy Mirum Pharma. Mają one zmniejszać wchłanianie kwasów żółciowych i ich odkładanie się w komórkach wątrobowych, co zmniejszy ryzyko uszkodzenia wątroby i jej niewydolności [1].
Organizacja PFIC.org, będąca również rzecznikiem dla sieci Pfic powstałej w Polsce, została założona w 2002 roku przez mamę, która chciała wiedzieć wszystko, czego tylko mogła dowiedzieć się o chorobie swojej córki. Wyobraziła sobie miejsce, które ludzie mogliby odwiedzić, gdyby potrzebowali informacji, nadziei i zrozumienia. Dzięki swojemu oddaniu i zaangażowaniu pomogła połączyć rodziny dotknięte PFIC, uzyskała dostęp do laboratoriów, testów genetycznych i była na bieżąco z najnowszymi badaniami w PFIC.
We wrześniu 2018 pfic.org przekształciło się w PFIC Network, Inc., organizację charytatywną. Sieć PFIC jest prowadzona w całości przez pacjentów i opiekunów osób z tą przypadłością. Współpracuje z zespołem lekarzy, którzy specjalizują się w PFIC, aby pomóc zidentyfikować potrzeby społeczności. Rodziny PFIC mogą razem stać się silniejszym głosem w społeczności chorób rzadkich, opowiadając się za większą liczbą badań medycznych i tworząc możliwości pomagania rodzinom w łączeniu się na całym świecie i otrzymywaniu potrzebnego wsparcia.
Obecnie istnieje ponad 500 osób, z którymi możemy się skontaktować, które rozumieją życie z PFIC. Te rodziny stanowią bogate źródło wiedzy i informacji, a także ogromne wsparcie dla innych osób.
5 października to Dzień PFIC
Pomocne linki:
Opracowano na podstawie:
- Materiały informacyjne PFIC Network Polska - 2021 r.
- PFIC. MedlinePlus: https://medlineplus.gov/genetics/condition/progressive-familial-intrahepatic-cholestasis/ Dostęp z dn. 19.10.2021 r.
- PFIC. Orphanet: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=1073&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=pfic&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Progressive-familial-intrahepatic-cholestasis&title=Progressive%20familial%20intrahepatic%20cholestasis&search=Disease_Search_Simple Dostęp z dn. 19.10.2021 r.
- PFIC1. Orphanet: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=79306 Dostęp z dn. 19.10.2021 r.
- PFIC2. Orphanet: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=79304 Dostęp z dn. 19.10.2021 r.
- PFIC3. Orphanet: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=79305/ Dostęp z dn. 19.10.2021 r.
- PFIC1. OMIM: https://omim.org/entry/211600 Dostęp z dn. 19.10.2021 r.
- PFIC2. OMIM: https://omim.org/entry/601847 Dostęp z dn. 19.10.2021 r.
- PFIC3. OMIM: https://omim.org/entry/602347 Dostęp z dn. 19.10.2021 r.
- PFIC4. OMIM: https://omim.org/entry/615878 Dostęp z dn. 19.10.2021 r.
- PFIC5. OMIM: https://omim.org/entry/617049?search=pfic%205&highlight=5%20pfic Dostęp z dn. 19.10.2021 r.
- PFIC6. OMIM: https://omim.org/entry/619484?search=pfic6&highlight=pfic6 Dostęp z dn. 19.10.2021 r.
- Gao, E., Cheema, H., Waheed, N., Mushtaq, I., Erden, N., Nelson-Williams, C., Jain, D., Soroka, C. J., Boyer, J. L., Khalil, Y., Clayton, P. T., Mistry, P. K., Lifton, R. P., Vilarinho, S. Organic solute transporter alpha deficiency: a disorder with cholestasis, liver fibrosis, and congenital diarrhea. Hepatology 71: 1879-1882, 2020
- Davit-Spraul A, Gonzales E, Baussan C, Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Orphanet J Rare Dis. 2009;4:1. Published 2009 Jan 8. doi:10.1186/1750-1172-4-1
- Jankowska, Irena & Gliwicz, Dorota & Czubkowski, Piotr & Ismail, Hor & Kalicinski, Piotr & Ryżko, Józef & Pawlowska, Joanna. (2011). Zastosowanie metod zabiegowych w leczeniu cholestaz wewnątrzwątrobowych. Medical Science Review - Hepatologia. 11. 118-121. 10.5604/17305039.971063.
Komentarze
Prześlij komentarz