Choroba Charcota-Mariego-Tootha

Choroba Charcota-Mariego-Tootha to grupa zaburzeń, które dotyczą nerwów obwodowych - ruchowych i czuciowych. Charakterystyczne jest dla niej osłabienie i zaniki mięśni, jak również utrat czucia w kończynach. Pierwsze objawy pojawiają się w stopach oraz dystalnych częściach kończyn dolnych, a później w rękach. Komórki nerwowe pacjentów z chorobą Charcota-Mariego-Tootha nie są zdolne do normalnego przekazywania impulsów elektrycznych z powodu nieprawidłowości, jakie stwierdza się w aksonach lub osłonkach mielinowych otaczających aksony [1]. Z etiologią choroby związanych jest ponad 80 różnych genów [2]. Zaobserwowano, że mutacje powodujące chorobę są dziedziczone w różnych mechanizmach. Choroba Charcota-Mariego-Tootha na chwilę obecną jest niewyleczalna, a proponowane terapie są wspierające i podtrzymujące [1].

Synonimy:

• ang. Charcot-Marie=Tooth disease, CMT - choroba Charcota-Mariego-Tootha
• ang. hereditary motor and sensory neuropathy, HSMN - dziedziczna neuropatia ruchowa i czuciowa,
• ang. peroneal muscular atrophy - strzałkowy zanik mięśni.

Numery w klasyfikacjach [3]:

OMIM	ORPHA	ICD-10
-	166	G60.0

Rozpowszechnienie: 1-5:10 000 [3] Choroba Charcota-Mariego-Tootha dotyczy w równym stopniu  kobiet, jak i mężczyzn [1].

Należy pamiętać, że CMT często jest niezdiagnozowana, błędnie zdiagnozowana lub zdiagnozowana na tyle późno, co sprawia, że prawdziwa liczba dotkniętych osób może być wyższa [1].

Przyczyny i dziedziczenie:

Z etiologią choroby związanych jest ponad 80 różnych genów [2]. W zależności od przyczyn genetycznych ustalono kilka postaci choroby: CMT1, CMT2, CMT3, CMT4 i CMTX, które z kolei zostały podzielone na podtypy.

CMT1 - występuje częściej niż CMT2, dziedziczona jest autosomalne dominująco. Jej istotą jest powolne przewodnictwo impulsów elektrycznych. Przyczyną CMT1 są mutacje genów zaangażowanych w budowę i funkcjonowanie osłonek mielinowych. CMT1 została podzielona na następujące podtypy:

• CMT1A - gen: PMP22, locus: 17p11.2, typ najczęstszy,
• CMT1B - gen: MPZ, locus: 1q22,
• CMT1C - gen: SIMPLE, locus: 6p13.1-p12.3,
• CMT1D - gen: EGR2, locus: 10q21.1-q22.1,
• CMT1X - gen: GJB1, locus: Xq13.1 [1]

CMT2 - dziedziczona w sposób autosomalny dominujacy. Przewodnictwo nerwowe jest na ogół normalne lub nieznacznie spowolnione. Choroba jest spowodowana mutacjami genów, które warunkują prawidłową budowę i funkcjonowanie aksonu, czyli najdłuższej wypustki komórki nerwowej. CMT2 została podzielona na podtypy CMT2A-2L:

• CMT2A - gen: MFN2, locus: 1p36.2, typ najczęstszy,
• CMT2B - gen: RAB7, locus: 3q21,
• CMT2C - gen nieznany, locus: 12q23-34,
• CMT2D - gen: GARS, locus: 7p15,
• CMT2E - gen: NEFL, locus: 8p21, [1]
• CMT2F - gen: HSPB1, locus: 7q11.23
• CMT2L - gen: HSPB8, locus: 12q24.23[4].

Somatoidalna recesywna CMT2 jest spowodowana mutacjami: LMNA (locus: 1q22) i GDAP1 (locus: 8q21.11) [1].

DI-CMT - dominująca pośrednia choroba Charcota-Mariego-Tootha. Określenie "pośrednia" odnosi się do pośredniej prędkości przekazywania impulsów nerwowych, w której trudno określić przyczyny zaburzeń przewodzenia: aksonalne versus demienilizacyjna. Za tę postać choroby odpowiedzialne są mutacje genów: DMN2 (locus: 19p13.2) i YARS (locus: 1p35.1) [1][4]

CMT3 - znana też jako choroba Dejerine-Sottas, Nazwa ta nie jest już używana, ponieważ jednostkę tą powoduje mutacja genu, będąca przyczyną którejś z postaci CMT1 (CMT1A, CMT1B, CMT1D) lub CMT4 [1].

CMT4 - to autosomalna recesywna postać choroby Charcota-Mariego-Tootha. Została podzielona na następujące podtypy:

• CMT4A - gen: GDAP1, locus: 8q21.11,
• CMT4B1 - gen: MTMR2, locus: 11q22,
• CMT4B2 - gen: SBF2/MTMR13, locus: 11p15,
• CMT4C - gen: KIAA1985, locus: 5q32,
• CMT4D - gen: NDRG1, locus: 8q24.3,
• CMT4E - gen: EGR2, locus: 10q21.1-q22.1,
• CMT4F - gen: PRX, locus: 19q13.1-q13.2,
• CMT4H - gen: FDG4, locus: 12p11.21,
• CMT4J - gen: FIG4, locus: 6q21,
• inne, nieodkryte [1]

CMTX to dominująca, sprzężona z chromosomem X choroba Charcota-Mariego-Tootha. CMT1X stanowi około 90% CMTX i jest spowodowany mutacją genu GJB1, locus: Xq13.1. Gen/geny odpowiedzialne za pozostałe 10% CMTX nie zostały jeszcze zidentyfikowane [1].

A-B - zaniki mięśni łydek, mięśni strzałkowych,
C-D - stopa wydrążona,
E - płaskostopie, F - deformacje rąk
Pareyson D, Marchesi Ch. Diagnosis, natural history,
and management of Charcot–Marie–Tooth disease. The Lancet. 
Vol 8, ISSUE 7, P654-667, July 01, 2009

Choroba Charcota-Mariego-Tootha może być dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, autosomalny recesywny oraz sprzężony z chromosomem X [1][3][4].

Objawy i diagnostyka

Pierwsze objawy rozwijają się stopniowo w okresie adolescencji, wczesnej dorosłości lub w średnim wieku. Mogą jednak wystąpić wcześniej lub później. U większości pacjentów, jako pierwsze zostają zaatakowane długie włókna nerwowe. Z biegiem czasu dochodzi do upośledzenia możliwości ruchowych i czuciowych w obrębie stóp, rąk, dystalnych części kończyn dolnych oraz ramion.  Objawami alarmującymi ang. red flags są:

• zmniejszoną wrażliwość na ciepło, dotyk lub ból, 
• osłabienie mięśni rąk, stóp lub dystalnych części kończyn dolnych, 
• trudności w poruszaniu się, chód z wysokim unoszeniem stóp ("upuszczenie" stopy z wysokości, chód koguci, ang. high-stepped gait, opadanie stóp), 
• utrata masy mięśniowej w dolnej części kończyn dolnych (łydki), 
• częste potknięcia lub upadki, 
• paluch młotkowaty, wysoko wydrążony łuk stopy (pes cavus), płaskostopie [1].

Odruchy rozciągowe mogą być nieobecne. Choroba Charcota-Mariego-Tootha postępuje powoli i zmiennie, a osoby nią dotknięte mogą być aktywne i normalnie żyć latami. Jeśli neuropatia jest bardziej nasilona, niekiedy pojawiają się zaburzenia oddychania, które mogą skracać długość życia [1].

Pacjenci z chorobą Charcota-Mariego-Tootha zmagają się z przewlekłym bólem zlokalizowanym w dalszych odcinkach kończyn dolnych: stopach, łydkach i kolanach. Ręce i stopy często są zimne, a uścisk dłoni jest osłabiony. Z biegiem czasu w mięśniach rąk i palców powstają przykurcze skutkujące zniekształceniami dłoni.  Obserwuje się również drżenie rąk. Pojawiają się zaburzenia czucia (brak czucia) i potliwości w tych częściach ciała. Stwierdzany jest także przykurcz ścięgien Achillesa. Trudności w poruszaniu obejmują problemy ze wstawaniem z pozycji siedzącej, utrzymaniem pozycji stojącej, kucaniem, chodzeniem, skakaniem, wspinaniem, bieganiem, chodzeniem po schodach, a także utrzymaniem równowagi (w tym chodzenie tyłem). Chorzy szybko się męczą się ruchem. Często dochodzi do potknięć i upadków. Z powodu neuropatii i zaników mięśniowych, stawy skokowe stają się mniej stabilne. Choroba utrudnia również codzienne czynności samoobsługowe jak np. zapinanie guzików, zapinanie zamków, zakładanie skarpetek, trzymanie długopisu i pisanie (pismo niewyraźne). Utrudniona jest także jazda na rowerze, czy hulajnodze.

Diagnostyka choroby Charcota-Mariego-Tootha jest trudna. Konieczne jest stwierdzenie objawów klinicznych, poznanie historii chorób w rodzinie pacjenta, a także przeprowadzenie testów klinicznych. Obejmują one badanie prędkości przewodzenia impulsów nerwowych oraz badanie elektromiograficzne, które określa aktywność elektryczną komórek mięśniowych. W razie potrzeby wykonywane są badania neuroobrazowe. Potwierdzeniem diagnozy jest pozytywny wynik badania genetycznego. Dostępne są badania dla: CMT1A, CMT1B, CMT1D, CMT2E, CMT4A, CMT4E, CMT4F i CMTX. Pacjent powinien być pod opieką doświadczonego neurologa [1].

Diagnostyka różnicowa:

• dziedziczne neuropatie czuciowe i autonomiczne, 
• dziedziczne neuropatie ruchowe,
• dziedziczna neuralgiczna amiotrofia,
• wrodzona hipomielinizacyjna neuropatia, 
• zespół Refsuma,
• rodzinna neuropatia amyloidowa,
• dziedziczna neuropatia ze skłonnością do porażeń z ucisku,
• neuropatia obwodowa [1].

Możliwości leczenia

Na chwilę obecną nie ma leczenia przyczynowego choroby Charcota-Mariego-Tootha. Postępowanie jest objawowe i wspierające. Ma na celu spowolnienie progresji choroby, a także utrzymanie samodzielności pacjenta. Chory powinien być objęty opieką wielodyscyplinarnego zespołu, w którego skład wchodzą: neurolog, fizjoterapeuta, ortopeda, psychoterapeuci i terapeuci zajęciowi [5]. Należy również pamiętać o możliwości wystąpienia porażenia strun głosowych, czego objawem jest chrypka i/lub stridor - czyli skurcz krtaniowy. Dlatego istotna jest także kontrola laryngologiczna [6].

Zalecana jest fizykoterapia, stosowanie ortez (szczególnie stawu skokowego), obuwia ortopedycznego, kul i lasek. W razie potrzeby przeprowadzane są operacje ortopedyczne mające na celu skorygowanie deformacji stóp. Zalecane są ćwiczenia rozciągające stopy oraz chwytania ręką. Powinny być dostosowane do możliwości pacjenta. Wiele osób z CMT jest aktywnych fizycznie [5]. 

Uzupełniająco wdrażana jest terapia bólu, a także psychoterapia, terapia zajęciowa i zawodowa [1]. Należy pamiętać, że każdy ból wymaga zdiagnozowania (czy jest to ból kostny, czy neuropatyczny - co ukierunkowuje dalsze leczenie: ból kostny np. paracetamol, ibuprofen, meloksykam; ból neuropatyczny: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub gabapentyna). Lekiem pobudzającym, stosowanym w przypadku zespołu zmęczenia jest modafinil [5].

Niezbędne okazuje się poradnictwo zawodowe, przewidujące postęp choroby, szczególnie u młodych pacjentów, rozpoczynających drogę zawodową [1]. Zaburzenia czucia i osłabienie możliwości ruchowych rąk i kończyn dolnych ograniczają wybór zawodu [5].

Choroba Charcota-Mariego-Tootha, na ogół nie zagraża życiu [7]. Warto jednak eliminować czynniki sprzyjające niekorzystnej progresji choroby, jak:

• nadwaga/otyłość,
• stosowanie leków neurotoksycznych np. fluorochinolony, amniodaron, metronidazol, nifurantonina (Furagina), podtlenek azotu, sole złota, leki cytostatyczne, przeciwciała monoklonalne - aktualny wykaz dostępny >> TUTAJ <<,
• chemioterapia z winkrystyną i taksolami (paklitaksel, docetaksel, kabazytaksel) [5][8].

Grupa wsparcia dla polskich pacjentów z chorobą Charcota-Mariego-Tootha

Charcot Marie Tooth/CMT Polska

Opracowano na podstawie:

1. Charcot-Marie-Tooth disease. NORD: https://rarediseases.org/rare-diseases/charcot-marie-tooth-disease/ Dostęp z dn. 2.02.2020
2. Stojkovic T. Hereditary neuropathies: an update. Rev Neurol (Paris). 2016;172:775–8.
3. Charcot-Marie-Tooth disease. Orphanet: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=166 Dostęp z dn. 2.02.2020
4. Charcot-Marie-Tooth disease. GHR: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/charcot-marie-tooth-disease# Dostęp z dn. 2.02.2020
5. Bird TB. Charcot-Marie-Tooth Hereditary Neuropathy Overview. GeneRewievs [Internet]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1358/ nitial Posting: September 28, 1998; Last Revision: January 2, 2020.
6. Zambon AA, Natali Sora MG, Cantarella G, Cerri F, Quattrini A, Comi G, Previtali SC, Bolino A. Vocal cord paralysis in Charcot-Marie-Tooth type 4b1 disease associated with a novel mutation in the myotubularin-related protein 2 gene: a case report and review of the literature. Neuromuscul Disord. 2017;27:487–91.
7. Charcot-Marie-Tooth Disease. Muscular Dystrophy Associacion: https://www.mda.org/disease/charcot-marie-tooth Dostęp z dn. 2.02.2020
8.  Neurotoxic Medications. Charcot-Marie-Tooth Association: https://www.cmtausa.org/living-with-cmt/managing-cmt/medications/ Dostęp z dn. 2.02.2020