Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy - aHUS

Zespół hemolityczno-mocznicowy to choroba, w której przebiegu dochodzi do pojawiania się zatorów w małych naczyniach krwionośnych. Skutkuje to niszczeniem komórek krwi (hemoliza) oraz zaburzeniami ze strony narządów wewnętrznych, a w tym przypadku szczególnie nerek. Zespół ten na ogół jest spowodowany zakażeniem bakterią Escherichia coli. Istnieje bardzo rzadka postać zespołu hemolityczno-mocznicowego znana jako atypowy HUS (ang. hemolytic uremic syndrome, aHUS). Jego przebieg jest cięższy i agresywniejszy niż postać klasyczna. Etiologia zespołu związana jest z dziedzicznymi lub nabytymi zaburzeniami aktywacji dopełniacza (białko kontrolujące pewną część układu immunologicznego, odpowiedzialne ochronę organizmu przed drobnoustrojami oraz eliminację np. martwych czy nowotworowych komórek), które prowadzą do uszkodzenia śródbłonka naczyń krwionośnych. Mutacje patogenne zidentyfikowano w kilku genach kodujących białka i regulatory aktywacji kaskady układu dopełniacza. aHUS częściej jest diagnozowany u dorosłych, ale występuje także u dzieci. Nieleczona choroba prowadzi do niewydolności nerek i śmierci. Dzięki pracy klinicystów i naukowców opracowano leczenie celowane, które korzystnie wpływa na rokowanie u pacjentów (brak konieczności wykonywania dializ u chorych leczonych innowacyjnymi lekami biologicznymi). 

Synonimy:

  • ang. hemolytic uremic syndrome - atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy,
  • ang. Atypical HUS,
  • aHUS.


Numery w klasyfikacjach:

OMIM
ORPHA
ICD-10
235400 609814 612922 612923 612924 612925 612926 615008
D59.3

Rozpowszechnienie:
Szacuje się, że aHUS w populacji europejskiej występuje z częstością 1:100 000 osób. Choroba stanowi 5-10% wszystkich przypadków zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS) u dzieci i większość przypadków wśród dorosłych. Roczna zapadalność na zespół wynosi około 0,2 : 100 000.

Przyczyny i dziedziczenie
U większości pacjentów z aHUS dochodzi do niekontrolowanej aktywacji układu dopełniacza w wyniku mutacji genów kodujących białka uczestniczące w hamowaniu tej aktywacji:
  • gen czynnika H [CFH] (1q31.3), 
  • gen błonowego białka dopełniacza [MCP, CD46] (1q32.2),
  • gen czynnika I dopełniacza [CFI] (4q25),
  • gen trombomoduliny [THBD]) 
  • gen składowej C3 (19p13.3) i czynnika B dopełniacza [CFB] (6p21.33) - mutacje aktywujące czynność tych białek, a także współistnienie dwóch mutacji lub mutacji z obecnością autoprzeciwciał.
aHUS może być również skutkiem tworzenia się autoprzeciwciał (nabyty aHUS, który stanowi 6–10% przypadków) przeciwko białkom hamującym tę aktywację (najczęściej przeciwko CFH).

Podobne do aHUS objawy są również spowodowane przez rearanżacje w genie CFH i jemu pokrewnych. Opisywano także postać nabytą zespołu, wywołaną przez przeciwciała czynnika H. Warto wiedzieć, że około 10% pacjentów z aHUS ma zidentyfikowane te autoprzeciwciała. Ponadto, stwierdzono, że atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy, może być związany z delecjami genów CFHR1 i CFHR3, które zwiększają ryzyko rozwoju tych przeciwciał u osoby chorej.

Około połowa pacjentów ma niezidentyfikowaną przyczynę genetyczną atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego. U niektórych osób stwierdzono zmniejszenie aktywności kinazy diacyloglicerolu, niedobór plazminogenu lub kobalaminy C. Opisywano autosomalne dominujący i recesywny sposób dziedziczenia aHUS, a także postaci niedziedziczne.

Objawy i diagnostyka
Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy może dotyczyć zarówno dzieci jak i dorosłych. Zatem pierwsze objawy mogą wystąpić w każdym wieku. W porównaniu z klasycznym zespołem hemolityczno-mocznicowym, jego przebieg kliniczny jest znacznie cięższy. Charakterystyczny jest ostry początek, z nieimmunologiczną mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, trombocytopenią i ostrą niewydolnością nerek. Epizod zaostrzenia jest zwykle poprzedzony czynnikiem wyzwalającym, takim jak infekcja górnych dróg oddechowych lub wirusowe zapalenie żołądka i jelit. U 20% pacjentów początek jest podstępny z nawracającą subkliniczną niedokrwistością, trombocytopenią, upośledzoną lub rzadko zachowaną, czynnością nerek oraz niespecyficznymi objawami (np. zmęczeniem i anoreksją).

Zakrzepy wynikające z patomechaniztmu choroby, pojawiają się głównie w nerkach, wywołując ostre uszkodzenie nerek, którego objawami są:
  • nadciśnienie tętnicze,
  • obrzęki kończyn,
  • białkomocz,
  • krwiomocz.
Objawy nerkowe mogą być jednak różnie nasilone u pacjentów - od ostrego bezmoczowego uszkodzenia nerek wymagającego dializ, do przewlekłej choroby nerek lub przewlekłego białkomoczu. Około połowa chorych przechodzi w schyłkową niewydolność nerek. 

U części pacjentów z aHUS (20%) występują również objawy pozanerkowe, jak objawy neurologiczne (drażliwość, senność, drgawki, podwójne widzenie, ślepota korowa, niedowład połowiczy lub porażenie połowicze, stupor lub śpiączka). Niestety, zakrzepy mogą pojawić się także naczyniach zaopatrujących mózg, serce, płuca oraz trzustkę. Wyrazem tego mogą być udary mózgu, zawał mięśnia sercowego, krwotok płucny, niedokrwienne zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, uszkodzenie wątroby oraz choroba naczyń obwodowych.

W przypadku osób, które są nosicielami mutacji CFH, C3 i CFB, często obserwuje się nawroty choroby. Jeśli pacjent, u którego stwierdzono aHUS nie został poddany leczeniu, wówczas dochodzi do ciężkiej przewlekłej niewydolności nerek lub zgonu (40–50% chorych). Rokowanie jest szczególnie niekorzystne u pacjentów z mutacjami CFH.

aHUS należy podejrzewać w przypadku stwierdzenia mikroangiopatii zakrzepowej z zajęciem nerek oraz wykluczenia głównych rozpoznań różnicowych (inne mikroangiopatie zakrzepowe, HUS wywołany toksyną Shiga Escherichia coli, zakrzepowa plamica małopłytkowa (wrodzoną i nabyta), zespół Evansa oraz HUS wtórny do czynników immunologicznych lub zewnętrznych (leki), niedobór kobalaminy C). 

Badania pomocnicze w diagnostyce aHUS:
  • morfologia krwi: niedokrwistość normocytowa, obecne erytroblasty i schistocyty, zwiększona liczba retikulocytów; małopłytkowość – nie jest dominującym objawem, liczba płytek krwi może być prawidłowa,
  • badania biochemiczne: podwyższona bilirubina, LDH, FDP, czasem D-dimery, ujemny test Coombsa, 
  • mikrobiologia: ujemne wyniki w kierunku Shigella dysenteriae, enterokrwotocznego Escherichia coli lub pneumokokami,
  • aktywność metaloproteinpzy ADAMTS-13 >10%,
  • badanie ogólne moczu: krwinkomocz, białkomocz, 
  • badania układu dopełniacza (oznaczenie w surowicy aktywności C3, C4, CFH, CFI i przeciwciał anty-CFH, pomiar MCP (CD46), badania genetyczne [CFH, CFI, MCP, CFB, C3, THBD].

Diagnoza jest potwierdzana badaniami genetycznymi (MLPA), a także badaniami czynnościowymi białek kaskady dopełniacza i skriningiem w kierunku autoprzeciwciał czynnika H. Badania powinny oceniać C3, C4, czynnik dopełniacza H, I i B, białko kofaktora błonowego, a także zmiany liczby kopii w genach CFHR i ich hybrydach z CFH (badanie MLPA). Teoretycznie diagnostyka prenatalna jest możliwa, ale jedynie wtedy, gdy znane są mutacje genetyczne wywołujące atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy w danej rodzinie.

Możliwości leczenia
Postęp w dziedzinie medycyny sprawił, że istnieje możliwość poprawienia czynności nerek u pacjentów z aHUS, dzięki leczeniu celowanemu. Zalecaną terapią pierwszego rzutu jest ekulizumab, który blokuje końcowy szlak dopełniacza, zatrzymując w ten sposób uszkodzenie śródbłonka naczyniowego i wynikającą z tego mikroangiopatię zakrzepową. W terapii aHUS stosowany jest również rawulizumab. Zarówno ekulizumab jak i rawulizumab poprawiają czynność nerek, a u znacznej części pacjentów poddanych terapii poprawa była na tyle duża, aby zaprzestać dializ. Zaobserwowano także poprawę w zakresie markerów aktywności choroby we krwi.

Ekulizumab należy podać w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów i jest zalecany jako leczenie przewlekłe - przez całe życie, chociaż aktualnie trwają badania mające na celu określić moment bezpiecznego odstawienia. 

Terapia celowana jest wspomagana leczeniem objawowym ostrego uszkodzenia nerek przez terapię nerkozastępczą (dializy) oraz transfuzje krwi. Wymiana osocza (lub infuzja osocza) jest mniej skuteczna. Jednakże  w krajach o ograniczonych zasobach i braku dostępu do ekulizumabu może stanowić pewien element leczenia. W przypadku choroby, z pośredniczącymi przeciwciałami anty-CFH, stosuje się również schematy leczenia immunosupresyjnego (steroidy, rytuksymab i cyklofosfamid) ukierunkowane na wytwarzanie autoprzeciwciał w połączeniu z wymianą osocza (plazmafereza), zwłaszcza gdy ekulizumab jest niedostępny. Wszyscy chorzy leczeni ekulizumabem wymagają szczepienia profilaktycznego Neisseria meningititis oraz profilaktyki antybiotykowej. Leczenie ekulizumabem z uwagi na mechanizm działania zwiększa podatność na zakażenie dwoinką zapalenia opon mózgowych Neisseria meningititis, jakiejkolwiek grupy serologicznej. Ryzyko to jest również wysokie dla innych bakterii otoczkowych (Heamophilus influenzae b, Streptococcus pneumonice i z rodzaju Neisseria (Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, nieokreślone gatunki z rodzaju Neisseria).

Jeśli u pacjenta przeprowadzono przeszczep nerki z powodu schyłkowej niewydolności nerek, wówczas po transplantacji wskazane jest przewlekłe stosowanie ekulizumabu w celu zapobiegania nawrotom aHUS oraz w profilaktyce odrzucenia przeszczepu. Przeszczepienie nerki i wątroby (w związku z syntezą składowych alternatywnej drogi aktywacji dopełniacza w wątrobie) umożliwia uzyskanie całkowitej remisji choroby.

Rokowanie ulega znacznej poprawie po leczeniu ekulizumabem. Kluczową rolę odgrywa czas włączenia leku. Bez leczenia istnieje znaczne ryzyko rozwoju schyłkowej niewydolności nerek.

24 września obchodzony jest Dzień aHUS

CENTOGENE



Opracowano na podstawie:
  1. https://www.mp.pl/podrecznik/pediatria/chapter/B42.71.12.2.2.6.4.
  2. https://www.cochrane.org/pl/CD012862/RENAL_jakie-jest-najskuteczniejsze-leczenie-atypowego-zespolu-hemolityczno-mocznicowego
  3. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=779&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=ahus&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Atypical-hemolytic-uremic-syndrome&title=Atypical%20hemolytic%20uremic%20syndrome&search=Disease_Search_Simple
  4. Stanowisko grupy ekspertów Polskiego Towarzystwa Transplantacyjnego w sprawie zasad postępowania u chorych z niewydolnością nerek na podłożu atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS), zakwalifikowanych do przeszczepienia nerki [2020] https://poltransplant.pl/Download/zasady_ahus_2020.pdf
  5. Nowicki, Michał, et al. "Postępowanie w atypowym zespole hemolityczno-mocznicowym-stanowisko Grupy Roboczej Polskiego Towarzystwa Nefrologicznego." Nefrologia i Dializoterapia Polska 23.2 (2019).
  6. Kavanagh D, Goodship TH, Richards A. Atypical hemolytic uremic syndrome. Semin Nephrol. 2013 Nov;33(6):508-30. doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.08.003. PMID: 24161037; PMCID: PMC3863953.
  7. https://medlineplus.gov/genetics/condition/atypical-hemolytic-uremic-syndrome/
  8. https://rarediseases.org/rare-diseases/atypical-hemolytic-uremic-syndrome/


Komentarze

  1. Super artykuł! :) Szkoda, że proces diagnostyczny jest tak skomplikowany i wymaga wysyłania badań do wielu ośrodków, wymaga wielu dokumentów i nie jest to kwestia "szybkiej i łatwej" diagnostyki tak poważnej choroby, zwłaszcza, gdy taki pacjent trafia do szpitala w weekend...

    OdpowiedzUsuń
  2. Takie informacje należą nie tylko do bardzo ciekawych ale i niezwykle ważnych.

    OdpowiedzUsuń
  3. Wiele tutaj interesujących i ważnych informacji.

    OdpowiedzUsuń
  4. Mam syna Macieja z tą chorobą i drugiego z mutacją Cd46 C3

    OdpowiedzUsuń
  5. Mam syna Macieja z tą chorobą i drugiego z mutacją CD46 C3

    OdpowiedzUsuń

Prześlij komentarz

Popularne posty z tego bloga

Polimikrogyria - drobnozakrętowość mózgu

Zespół Phelan-McDermid - delecja 22q13

Zespół Wiedemanna-Steinera