wtorek, 20 listopada 2018

Pseudoxanthoma elasticum (PXE) - kępki żółte rzekome

Pseudoxanthoma elasticum to rzadko występująca choroba dziedziczna, która charakteryzuje się postępującym wapnieniem i rozdrobnieniem włókien elastycznych w skórze, siatkówce oka, a także ścianach naczyń tętniczych. Jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Pierwsze objawy pseudoxanthoma elasticum obserwowane są najczęściej w drugiej dekadzie życia, a zaliczają się do nich zmiany skórne, problemy ze wzrokiem oraz zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego i pokarmowego. Opisano dwa typy choroby: I - jako pełną postać oraz II - bez widocznych zmian skórnych. Należy jednak mieć na uwadze, że każda osoba choruje inaczej. U jednych pacjentów występują wyłącznie zmiany skórne, a u innych pojawi się cała gama dolegliwości ze strony "wapniejących" narządów. Choroba jest niewyleczalna, a zwapnienia włókien elastycznych są nieodwracalne. Można jednak kontrolować objawy będące skutkiem wapnienia tkanek.

Synonimy:
  • ang. Grönblad-Strandberg syndrome - zespół Grönblad-Strandberga, 
  • ang. Darier syndrome - zespół Dariera, 
  • ang. Grönblad-Strandberg-Tourain syndrome - zespół Grönblad-Strandberga-Touraine’a, 
  • ang. Touraine I syndrome - zespół Touraine’a I,
  • ang. Marchesani-Wirz syndrome - zespół Marchesaniego-Wirza.

Numery w klasyfikacjach

OMIM
ORPHA
ICD-10
177850
264800
758
Q82.8

Rozpowszechnienie: 1-9 : 100 000 (od 1 : 25 000 do 1 : 100 000). Choroba częściej była opisywana u kobiet, a stosunek kobiet do mężczyzn wynosi 2:1 (jeszcze nie wiadomo dlaczego). Pseudoxanthoma elasticum dotyczy przedstawicieli wszystkich ras, ale najczęściej jest notowana u mieszkańców Afryki Południowej.

Przyczyny i dziedziczenie
Za wystąpienie choroby odpowiedzialne są mutacje genu ABCC6 (ang. ATP binding cassette subfamily C member 6) zlokalizowanego na ramieniu krótkim chromosomu 16 w pozycji 13.11 (locus: 16p13.11). Zawiera on instrukcje dla prawidłowego wytwarzania białka transbłonowego o nazwie MRP6 (ang. multidrug resistence associated protein 6) lub ABCC6. Białko to występuje głównie w nerkach i wątrobie, a w mniejszym stopniu w komórkach innych narządach, jak skóra, żołądek, naczynia krwionośne i oczy. Uważa się, że zadaniem białka MRP6 jest transport pewnych substancji przez błonę komórkową, ale jeszcze nie jest do końca jasne jakiego rodzaju są to substancje. Wyniki niektórych badań sugerują, że MRP6 stymuluje uwalnianie z komórek cząsteczki o nazwie adenozynotrifosforan (ATP). Mechanizm tej stymulacji jeszcze nie jest poznany. Adenozynotrifosforan może zostać rozkładany do dwóch cząsteczek: adenozynomonofosforanu (AMP) i pirofosforanu. Pirofosforan kontroluje odkładanie się wapnia i innych minerałów w organizmie. Ponadto w toku badań ustalono koncepcję o tym, że nieznana dotychczas substancja transportowana przez białko MRP6 bierze udział w rozkładzie ATP i zapobiega mineralizacji tkanek.

Skutkiem mutacji genu ABCC6 jest brak wytwarzania lub nieprawidłowe funkcjonowanie białka MRP6. Nie jest jednak wyjaśnione w jaki sposób brak prawidłowo funkcjonującego białka doprowadza do wystąpienia objawów pseudoxanthoma elasticum. Teoretycznie niedobór MRP6 może się przyczyniać do osłabienia uwalniania ATP z komórek, a przez to niewystarczającego wytwarzania pirofosforanu, czego skutkiem będzie odkładanie się wapnia i pozostałych minerałów we włóknach elastycznych skóry, oczu, naczyń krwionośnych i innych łącznotkankowych strukturach. Druga teoria przyczynowa dotyczy przypuszczenia, że brak funkcjonującego MRP6 może upośledzać transport  nieznanej substancji, która zapobiegałaby nieprawidłowej akumulacji wapnia i innych minerałów we włóknach elastycznych.

Pseudoxanthoma elasticum jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, ze dziecko dziedziczy od obojga rodziców, będących bezobjawowymi nosicielami, zmutowaną kopię genu ABCC6. W nielicznych przypadkach zaobserwowano zjawisko pseudodominacji, czyli sytuację kiedy wzór dziedziczenia dla mutacji wywołującej chorobę jest recesywny, a z niewiadomych przyczyn zmiana dziedziczy się dominująco (wystarczy odziedziczenie mutacji od jednego rodzica -bezobjawowego nosiciela, by ujawniła się choroba).

Objawy i diagnostyka
Odkładanie się wapnia i innych minerałów we włóknach elastycznych tkanki łącznej skutkuje wystąpieniem objawów pseudoxanthoma elasticum. Tkanka łączna stanowi rusztowanie, a także warunkuje elastyczność dla różnych struktur i narządów organizmu człowieka. Objawy PXE mogą rozwinąć się w dowolnym okresie życia. Choroba jest klinicznie niejednorodna i każda osoba choruje inaczej. Nasilenie zmian jest także zróżnicowane. Zwapnienia formują się głównie w następujących częściach ciała:
  • SKÓRA (żółtawe grudki na skórze szyi, pach i pozostałych miejsc styku dwóch powierzchni skóry jak obszary zgięć stawowych; grudki mogą się ze sobą "zlewać" tworząc płytki (zmiany "brukowate"); skóra staje się pomarszczona i mniej elastyczna; zmiany pojawiają się zwykle w drugiej dekadzie życia, ze szczególnym nasileniem w okresie dojrzewania; rzadko obserwuje się grudki na błonach śluzowych np. jama ustna, wargi)
Zmiany skórne typowe dla PSE
www.researchgate.net
  • OCZY (zmiana peau d'orange -"skórka pomarańczowa"komórek pigmentowych siatkówki oka oraz smugi angioidalne, pojawiające się wtedy gdy w warstwie tkanki pod siatkówką oka - błonie Burcha - dochodzi do małych pęknięć; szare lub brunatne pasma, które imitują naczynia krwionośne, odchodzące promieniście od tarczy nerwu wzrokowego; ponadto obserwowane są krwawienia, nowotworzenie się naczyń krwionośnych i bliznowacenie siatkówki (badanie z fluoresceiną) mogące skutkować utratą wzroku; objawy oczne występują około 15.-25. roku życia);
Peau d'orange i smugi angioidalne
www.retinareference.com
  • NACZYNIA KRWIONOŚNE (zmiany pojawiające się w tętnicach są przyczyną miażdżycy oraz chromania przestankowego, co jest obserwowane jako występowanie skurczów i bólu podczas ćwiczeń fizycznych lub chodzenia, które są wynikiem niedokrwienia kończyn, a łagodnieją po odpoczynku; rzadko stwierdzane są stany niedokrwienia serca czy choroba wieńcowa oraz nadciśnienie naczyniowo-nerkowe);
  • PRZEWÓD POKARMOWY (krwawienia z przewodu pokarmowego są niezbyt częste,  ale dochodzi do nich szczególnie w okresie dojrzewania oraz 2.-3. dekadzie życia);
  • GRUCZOŁY (zwapnienia w gruczołach piersiowych i jądrach) i POZOSTAŁE NARZĄDY (zwapnienia w nerkach i śledzionie - raczej bez problemów zdrowotnych).

W badaniu histopatologicznym stwierdza się „obrzęknięte”, zbite ze sobą, pofragmentowane oraz nadmiernie uwapnione włókna elastyczne, zarówno w skórze, oczach, naczyniach krwionośnych i innych zajętych narządach.

Dla rozpoznania kluczowe jest zebranie wnikliwego wywiadu chorobowego oraz badanie fizykalne. Chory powinien być skonsultowany przez dermatologa, okulistę, reumatologa, kardiologa i genetyka. Kryteria diagnostyczne Lebwhol M. et all 1987 r. przedstawiono poniżej:

Kryteria duże:
- zmiany skórne: żółte, "brukowate" zmiany w okolicach zgięć stawowych,
- zmiany oczne: pasma naczyniowe, skórka pomarańczowa, zmiany w plamce żółtej,
- zmiany histologiczne: zwapnienia włókien elastycznych.

Kryteria małe:
- zmiany histologiczne: zwapnienia włókien elastycznych,
- występowanie choroby u krewnego pierwszego stopnia.

* Pewne rozpoznanie obejmuje stwierdzenie trzech dużych kryteriów. U dzieci mogą zmiany oczne mogą być niewykrywalne.

* Typ II PXE: stwierdzenie zmian ocznych, bez zmian skórnych oraz jednego lub dwóch kryteriów małych

Badania genetyczne potwierdzają diagnozę i dają informację na temat defektu genetycznego powodującego chorobę. Stwierdzono ponad 300 wariantów sekwencji genu ABCC6

W diagnostyce różnicowej PXE należy wziąć pod uwagę: hemoglobinopatie, przedwczesne starzenie, zespół Buschkego-Ollendorff, rozciągliwość skóry, zespół Ehlersa-Danlosa, zespołem Marfana, zespoły twardzinopodobne, eozynofilowe zapalenie powięzi, chorobę Pageta kości, krioglobulinemię, skrobiawicę skóry, zatrucie tryptofanem i penicylaminą.

Możliwości leczenia
Pseudoxanthoma elasticum na chwilę obecną jest niewyleczalna. Proponowane są metody leczenia objawowego oraz chirurgia estetyczna zmian skórnych. Leczenie powinno się odbywać w specjalistycznych ośrodkach. Należy mieć na uwadze, że powstałe zwapnienia i wynikające z nich objawy są nieodwracalne, ale poprzez pewne działania profilaktyczne możliwe jest ich kontrola.

Działania te obejmują zapobieganie miażdżycy poprzez zdrowy styl życia (indywidualnie opracowana dieta z ograniczeniem cholesterolu i cukrów prostych, umiarkowana aktywność fizyczna, kontrola laboratoryjna, zapobiegania/leczenie hiperlipidemii, zapobieganie/leczenie nikotynizmu, unikanie spożywania alkoholu, kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi, systematyczne wykonywanie EKG i pomiaru glikemii). Nie zaleca się uprawiania sportów wyczynowych, które są forsujące i wiążą się z urazowością. 

W przypadku poważnych zmian w obrębie naczyń krwionośnych oraz ciężkich objawów sercowo-naczyniowych rozważa się leczenie w ramach chirurgii naczyniowej. 
Z powodu tendencji do krwawień np. w obrębie oka, czy z przewodu pokarmowego, u pacjentów z PXE należy ostrożnie stosować leki przeciwkrzepliwe. Niektórzy lekarze nie zalecają przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych, które zwiększają wydzielanie kwasu żołądkowego i mogą stać się przyczyną krwawień z przewodu pokarmowego (np. ketoprofen, naproxen).

Badanie okulistyczne zaleca sie przeprowadzać raz na pół roku i w razie jakichkolwiek niepokojących dolegliwości. U chorych z zajęciem oczu wdrażane jest leczenie inhibitorami czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor, VEGF).
Przyszłe możliwości leczenia pseudoxanthoma elasticum obejmują terapię genową oraz chaperonowa.

Warto wspomnieć, że u kobiet z PXE, ciąże na ogół przebiegają prawidłowo. Pacjentki powinny być pod szczególną opieką okulisty, ponieważ mogą występować krwawienia w siatkówce oka. Choroba raczej nie stanowi przeciwwskazania do ciąży.

Polska strona internetowa o Pseudoxanthoma elasticum

Opracowano na podstawie:
  1. GHR. Pseudoxanthoma elasticum. 2015/2018
  2. Orphanet. Pseudoxanthoma elasticum. 2006
  3. Kucharz E.J., Kopeć-Mędrek M. Kępki żółte rzekome (pseudoxanthoma elasticum): https://podyplomie.pl/wiedza/wielka-interna/1395,kepki-zolte-rzekome-pseudoxanthoma-elasticum Dostęp z dn. 19.11.2018 r.
  4. Terry S.F., Bercovitch L. Pseudoxanthoma elasticum. GeneReviews. Initial Posting: June 5, 2001; Last Update: June 14, 2012: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1113/
  5. Germain D.P. Pseudoxanthoma elasticum.  2017 May 10;12(1):85.
  6. NORD. Pseudoxanthoma elasticum. 1986-2018
  7. OMIM. PXE. 2018
  8. OMIM. PXE - forme fruste. 2016


Brak komentarzy:

Prześlij komentarz