Choroba moyamoya

Choroba moyamoya to rzadko występująca arteriopatia, która obejmuje w szczególności tętnice szyjne wewnętrzne i ich odgałęzienia. Są to naczynia odpowiadające za zaopatrzenie mózgu w tlen i substancje odżywcze. W przebiegu choroby dochodzi do zwężenia tętnic, co skutkuje zmniejszeniem przepływu krwi przez mózg. Aby to kompensować, organizm wytwarza krążenie oboczne pod postacią sieci nowych naczynek krwionośnych, które niestety są bardzo delikatne i kruche. Jest on widoczny w obrazie angiografii mózgu, który przedstawia naczynia ułożone we wzór kłębów dymu, skąd też pochodzi japońska nazwa choroby moyamoya - „coś mglistego jak kłęby dymu". Pierwsze objawy choroby występują u dzieci lub w późnej dorosłości i mogą przypominać przejściowe epizody niedokrwienne, jak również być przyczyną udarów, trudności poznawczych czy napadów drgawkowych. Nierzadko dochodzi również do wytworzenia się tętniaków naczyń mózgowych, które mogą pękać i stanowić zagrożenie życia (krwawienie do mózgu). U niektórych pacjentów występuje niepełnosprawność intelektualna. Dotychczas nie opracowano żadnej terapii przyczynowej choroby. Postępowanie jest objawowe i podtrzymujące.

Synonimy:

• ang. Moyamoya disease (MMD) - choroba Moyamoya (określenie stosowane jeśli nie zidentyfikowano przyczyny choroby),
• ang. Moyamoya syndrome (MMS) -  zespół Moyamoya (jeśli choroba towarzyszy takim stanom jak anemia sierpowata, czy neurofibromatoza),
• ang. cerebrovascular moyamoya disease - mózgowo-naczyniowa choroba moyamoya,
• ang. progressive intracranial arterial occlusion - postępująca wewnątrzczaszkowa okluzja tętnicza,
• ang. progressive intracranial occlusive arteropathy - postępująca wewnątrzczaszkowa okluzyjna arteriopatia,
• ang. spontaneous occlusion of the Circle of Willis - spontaniczna okluzja koła tętniczego Willisa.

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHA	ICD-10
252350 607151 608796 614042	2573	I67.5

Rozpowszechnienie: 1-9 : 1000 000.

Choroba moyamoya częściej występuje w populacji azjatyckiej, ale jest też notowana w innych populacjach świata. Zachorowalność w Japonii i Chinach oszacowano od 1 : 280000 do 1 : 89000; natomiast w Stanach Zjednoczonych 1 : 100 000. Chorobowość w Japonii wynosi od 1 : 30000 do 1 : 9,500.

Przyczyny i dziedziczenie

Dokładna przyczyna choroby nie jest poznana, ale uważa się, że etiologia może być wieloczynnikowa z istotnymi uwarunkowaniami genetycznymi. W Japonii opisywano przypadki rodzinnego występowania choroby (15% chorych). U niektórych pacjentów stwierdzono mutacje genu RNF213, zlokalizowanego na ramieniu długim chromosomu 17 (locus: 17q25.3), ale nie jest jasny jego udział w patomechanizmie choroby moyamoya.

Gen  RNF213 koduje informacje dla prawidłowego wytwarzania białka o tożsamej nazwie: ang. ring finger protein 213. Białko to znajduje się we wszystkich tkankach organizmu, ale jego role nie zostały jeszcze dokładnie określone. Zawiera ono specyficzne regiony, określane jako domeny, które mogą sugerować pewne funkcje białka. Jedna z tych domen, nazwana finger RING, występuje w białkach posiadających aktywność enzymatyczną ligazy ubikwitynowej E3. Białka te są skierowane w proteiny, które mają zostać zdegradowane w komórkach. Proces degradacji białek jest zjawiskiem normalnym, którego celem jest usunięcie uszkodzonych lub niepotrzebnych białek oraz wspomaganie utrzymywania prawidłowego funkcjonowania komórek. Białka z domeną finger RING są zaangażowane w różne funkcje komórkowe, w tym ich wzrost i podział, przekazywanie sygnałów komórkowych i zaprogramowaną śmierć komórek (apoptoza).
Oprócz domeny finger RING, białko RNF213 zawiera też dwie domeny: AAA+ATP-azy. Białka z wymienionymi domenami regulują procesy rozwijania struktury białka, odwijania DNA lub transportowania cząsteczek w komórce.

Najprawdopodobniej białko kodowane przez gen RNF213 bierze udział w prawidłowym rozwoju naczyń krwionośnych, ale jeszcze jest niejasne dlaczego w przebiegu choroby dochodzi do ich zwężenia.

Z nieznanych przyczyn u pacjentów z chorobą moyamoya występuje podwyższony poziom białek zaangażowanych we wzrost komórek i tkanek, a tym samym - wzrost naczyń krwionośnych (zwany angiogenezą). Przypuszcza się, że nadmiar tych białek może odpowiadać za pojawienie się sieci naczyń obocznych, charakterystycznych dla choroby moyamoya. Jednakże nie wiadomo, czy to od mutacji  RNF213 zależna jest nadprodukcja tych białek.

Unaczynienie mózgu
źródło: Neuropsychologia.org

Wewnątrzczaszkowa waskulopatia (patologia naczyń krwionośnych w mózgu) związana jest z mutacją genu ACTA2 mięśni gładkich (ang. smooth muscle actin alpha 2, czyli aktyny alfa-2 mięśni gładkich). Gen zlokalizowany jest na ramieniu długim chromosomu 10 (locus: 10q23.31), a chorobę określa się mianem zespołu moyamoya.

Mutacje wywołujące chorobę moyamoya są dziedziczone na różne sposoby. Wśród japońskich rodzin stwierdzono dziedziczenie autosomalne dominujące z niepełną penetracją. W pozostałych przypadkach opisywano autosomalny recesywny sposób dziedziczenia, a także sprzężony z chromosomem płci. Etiologia choroby u wielu pacjentów może być złożona i wieloczynnikowa.

Objawy i diagnostyka

Obraz kliniczny jest niejednoznaczny, a objawy mogą sugerować zupełnie inne rozpoznanie. W odniesieniu do choroby moyamoya opisuje się dwa okresy, w których stwierdza się objawy choroby. Pierwszy z nich dotyczy dzieci w wieku od 5. do 9. roku życia, a drugi - osób dorosłych około 3.-4. dekady życia. Nieprawidłowe zmiany naczyniowe pojawiają się zwykle obustronnie, ale zdarzają się również tylko po jednej stronie. Objawy choroby moyamoya są bardzo zmienne - od braku objawów, po poważne zaburzenia neurologiczne wynikające z przemijającego niedokrwienia (brak dopływu krwi do mózgu) lub krwotoków do mózgu. Kruche naczynia krwionośne rosną w miarę upływu czasu i mogą skutkować wytworzeniem się tętniaków lub pękać, co doprowadzi do krwawienia śródmózgowego, będącym stanem zagrożenia życia. Krwotoki z pękniętych małych naczyń mózgowych częściej dotyczą dorosłych, co ma związek z występowaniem nadciśnienia tętniczego w tej grupie wiekowej. U dzieci mogą wystąpić zaburzenia rozwojowe (sporadycznie), objawy niedokrwienia mózgu, bóle głowy, napady padaczkowe, ruchy mimowolne. 

Objawy niedokrwienia mózgu

• niewyraźna, bełkotliwa mowa lub niemożność wypowiadania słów,
• trudności z rozumieniem czyjejś mowy,
• opadanie kącika ust,
• niewyraźne widzenie zwykle w jednym oku, 
• bardzo silny ból głowy, nierzadko o charakterze kłującym,
• osłabienie siły po jednej stronie ciała,
• niepewny chód, przypominający chód po upojeniu alkoholowym.

Objawy krwawienia do mózgu

• ostry, silny ból głowy (np. w okolicy oka lub czoła) niepoddający się leczeniu farmakologicznemu,
• anizokoria - różna wielkość źrenic; poszerzenie źrenicy w oku po stronie krwawienia śródmózgowego,
• zaburzenia widzenia, 
• nudności i wymioty,
• niedowład połowiczy (w obrębie twarzy (opadanie powieki i kącika ust) i kończyn po jednej stronie),
• napad drgawkowy,
• zaburzenia świadomości, 
• utrata przytomności i śpiączka.

"Kłęby dymu" w angiografii
https://healthjade.com/moyamoya-disease/

U niektórych pacjentów występuje niepełnosprawność intelektualna. Ponadto utrzymują się bóle głowy i zawroty głowy, padaczka, pląsawica i spadek możliwości poznawczych. Jeśli pacjent nie jest leczony, choroba niekorzystnie postępuje w czasie. 

Postawienie diagnozy nie jest łatwe z uwagi na niską częstość występowania i nietypowe objawy, które mogą zostać mylnie odebrane jako udar, czy krwawienie mózgu. Rozpoznanie stawia się w oparciu o objawy kliniczne i wyniki badań obrazowych jak angiografia naczyń mózgowych (lub też angiografia rezonansu magnetycznego).

Procesem chorobowym objęte są tętnice szyjne wewnętrzne nad wyrostkiem pochyłym i ich bliższe odgałęzienia. Obraz w angiografii przypomina kłęby dymu, obrazujące oboczną sieć naczyń krwionośnych, które rozwijają się przy nieprawidłowo zwężonych naczyniach tętniczych.

Choroba moyamoya może przebiegać jako schorzenie izolowane lub razem z innymi chorobami (zespół moyamoya), jak anemia sierpowata/aplastyczna, neurofibromatoza typu 1, zespół Downa, choroba Gravesa-Basedova, leptospiroza, gruźlica, anemia Fanconiego, stwardnienie guzowate, zespół Aperta, zespół Marfana, choroba Hirschsprunga, miażdżyca tętnic, nadciśnienie tętnicze, koarktacja aorty, urazy czaszki, uszkodzenia związane z radioterapią, guzy w okolicy siodła tureckiego czy też obecność antykoagulantu toczniowego. Powinny być one zdiagnozowane i odpowiednio leczone.

Diagnostyka różnicowa choroby moyamoya powinna obejmować:
U dzieci:

• rozwarstwienie naczyń krwionośnych szyjnych lub mózgowych (spontaniczne lub spowodowane urazem i krwawieniem do ściany naczynia, co powoduje jego zwężenie i powstanie skrzepu),
• anemię sierpowatą (powodująca zakrzepy w dużych naczyniach mózgowych),
• stany zapalne naczyń krwionośnych.

U dorosłych:

• przemijające ataki niedokrwienne mózgu,
• miażdżyca naczyń tętniczych,
• skrzepliny pochodzące z serca lub zwężonych naczyń,
• inne przyczyny krwawień śródmózgowych.

Możliwości leczenia

Na chwilę obecną nie opracowano leku, który zapobiegałby zwężaniu się istotnych naczyń krwionośnych, jednak wczesne wykrycie choroby i wdrożenie odpowiedniej terapii poprawia przeżycie pacjenta.

Chory powinien być pod opieką wielospecjalistycznego zespołu medycznego, z uwzględnieniem neurologa, psychologa, psychiatry, kardiologa, hematologa, fizjoterapeuty i innych w zależności od potrzeb oraz chorób towarzyszących.

Celem leczenia farmakologicznego jest zapobieganie udarom, przemijającym epizodom niedokrwiennym oraz pogarszaniu się możliwości poznawczych. Wdrażane jest leczenie przeciwpłytkowe (kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, dypirymidamol). U chorych z niestabilną chorobą wdrażane jest leczenie przeciwzakrzepowe np. warfaryna lub enoksaparyna. Jednakże z uwagi na ryzyko krwawień w obrębie mózgu, nie są stosowane długoterminowo.

Blokery kanałów wapniowych są wykorzystywane w leczeniu bólów głowy, a ponadto zmniejszają ryzyko przemijających epizodów niedokrwiennych. Powinny być jednak ostrożnie dawkowane z powodu ryzyka obniżenia ciśnienia tętniczego i wystąpienia udaru niedokrwiennego.

Jeśli rozwiną się napady padaczkowe, wówczas zaleca się wdrożenie leków przeciwdrgawkowych zgodnie z zasadami leczenia padaczki. Należy też uwzględnić efekty uboczne poszczególnych leków, które mogą być podobne do objawów niedokrwienia mózgu.

Aby przywrócić prawidłowy przepływ krwi przez zwężone naczynia szyjne i mózgowe - wykonuje się zabiegi neurochirurgiczne polegające na ich poszerzeniu i wzmocnieniu. Prawdopodobnie zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego i pogorszenia zaburzeń poznawczych można uzyskać przez rewaskularyzację naczyń mózgowych technikami pośrednimi (u dzieci i młodszych pacjentów) oraz bezpośrednimi (u dorosłych). Czasem wykorzystuje się również techniki łączone.

Do technik pośrednich zaliczamy:

• synangiozę połowiczą - ang. pial synangiosis,
• encefalomiosynangiozę - ang. encephalomyosynangiosis (EMS),
• encefaloduroarteriosynangiozę - ang. encephaloduroarteriosynangiosis (EDAS),
• inwersję opony twardej - ang. dural inversion oraz inne.

Do najczęściej przeprowadzanych zabiegów bezpośrednich zalicza się wytworzenie zespolenia - czyli anastomozy - pomiędzy tętnicą skroniową a tętnicą środkową mózgu (ang. superficial temporal artery–middle cerebral artery anastomosis,STA-MC).

Po operacjach tych obserwowano długoterminową prewencję udarów zarówno u dzieci, jak i dorosłych poddanych leczeniu. Dyskusyjne są jednak wskazania i optymalny czas, w którym powinno się wdrożyć leczenie zabiegowe.

Należy podkreślić, że po ustabilizowaniu się stanu pacjenta po niedokrwieniu mózgu czy interwencji neurochirurgicznej, istotna jest indywidualnie dobrana fizjoterapia, terapia zajęciowa, zawodowa i logopedyczna.

Przeżycie pacjentów ulega wydłużeniu jeśli zostanie wdrożone leczenie. U dorosłych wskaźniki śmiertelności w chorobie moyamoya oszacowano na około 5%, a u dzieci 2%, a główną przyczyną zgonu jest krwotok z naczyń mózgowych.

***

6 maja - Dzień Choroby Moyamoya

Moyamoya.com na Facebooku (grupa anglojęzyczna)

Opracowano na podstawie:

1. GHR. 2018: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/moyamoya-disease#synonyms
2. GHR. RNF213 gene: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/RNF213#
3. Klijn K. Orphanet. 2015: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=2573
4. Knipe H., D'Souza D. Radiopedia: https://radiopaedia.org/articles/moyamoya-disease-1
5. NORD.2018: https://rarediseases.org/rare-diseases/moyamoya-disease/