wtorek, 24 października 2017

Zespół Cabezasa - sprzężona z chromosomem X niespecyficzna postać niepełnosprawności umysłowej

Zespół Cabezasa to jedna z rzadziej występujących przyczyn niepełnosprawności intelektualnej sprzężonej z chromosomem X. Jest spowodowany mutacją genu CUL4B. Ze względu na sposób dziedziczenia chorują głównie chłopcy, a nosicielkami mutacji mogą być dziewczynki. Do cech charakterystycznych dla zespołu zaliczamy: niski wzrost, niedorozwój narządów płciowych, zaburzenia chodu, opóźnienie rozwoju mowy, drżenia oraz zmiany w wyglądzie zewnętrznym -zwłaszcza wydatna warga dolna, duży nos, czy skośne do dołu ustawienie szpar powiekowych. Na chwilę obecną zespół jest niewyleczalny, ale wdrażane są terapie wspierające i podtrzymujące. Trudno jest także określić rokowanie, ponieważ dotychczas opisano niewielu pacjentów.

Synonimy:
  • ang. Cabezas syndrome - zespół Cabezasa,
  • ang. Cabezas X-linked mental retardation syndrome - niepełnosprawność intelektualna Cabezasa sprzężona z X,
  • ang. Intellectual deficit X-linked Cabezas type - deficyt intelektualny typu Cabezasa
  • ang. Mental retardation X-linked, with short stature, hypogonadism, and abnormal gait - niepełnosprawność intelektualna sprzężona z chromosomem X i współwystępującym niskim wzrostem, hipogonadyzmem oraz zaburzeniami chodu,
  • ang. Mental retardation X-linked-hypotonic facies syndrome type 2 - niepełnosprawność intelektualna sprzężona z chromosomem X - zespół twarzy hipotonicznej typu 2,
  • ang. Mental retardation X-linked with short stature, small testes, muscle wasting and tremor - Sprzężona z chromosomem X niepełnosprawność intelektualna z niskim wzrostem, małymi jądrami, zanikiem mięśni i drżeniem,
  • ang. CUL4B-related X-linked intellectual disability - Związana z CUL4B sprzężona z płcią niepełnosprawność intelektualna.

Numery w klasyfikacjach

OMIM
ORPHA
ICD-10

Rozpowszechnienie: mniej niż 1 : 1000 000.
Zespół był opisany u sześciu chłopców w trzech generacjach jednej rodziny (dane Orphanet). Do 2010 r. przedstawiono w piśmiennictwie medycznym dziewięć rodzin z mutacją w genie CUL4B. W Polsce raportowano o trzech braciach z tym rozpoznaniem (2009 r.). Z uwagi na niediagnozowanie i możliwy brak publikacji studium przypadków, liczba chorych raczej jest większa.

Przyczyny i dziedziczenie
Przyczyną zespołu Cabezasa jest mutacja w genie CUL4B zlokalizowanym na ramieniu długim chromosomu X, w miejscu Xq24-q25. Jest dziedziczona recesywnie w sprzężeniu z płcią, co oznacza, że jest przenoszona na chromosomie X - warunkującym płeć żeńską. Chromosomy płci występują podwójnie. Chłopcy dziedziczą jeden chromosom X od matki, a drugi chromosom, oznaczany jako: Y od ojca. Taki zestaw opisuje płeć męską. Dziedziczenie recesywne stwarza jednak statystyczną szansę na otrzymanie od matki (bezobjawowej nosicielki) zdrowego chromosomu X i jej synowie nie będą chorować. Ryzyko wystąpienia zespołu u jej synów wynosi 50%. Natomiast statystyczne 50% córek odziedziczy nosicielstwo mutacji.

Istnieją też doniesienia o delecjach genu CUL4B pojawiających się de novo, które mogą się charakteryzować łagodniejszym fenotypem np. niepełnosprawność umysłowa lekkiego stopnia, mniejsze dysmorfie twarzowe.

Gen CUL4B koduje podjednostkę ligazy E3 ubikwityny - cullin4B. Ubikwityna to białko naznaczające inne białka przeznaczone do degradacji. Ligaza E3 jest enzymem odpowiedzialnym za przeniesienie i połączenie ubikwityny z określonym białkiem. Mutacja genu spowoduje istotne zaburzenia w tym procesie biologicznym, co skutkuje wystąpieniem objawów zespołu Cabezasa.

Objawy i diagnostyka
Dla zespołu Cabezasa charakterystyczne są zaburzenia rozwojowe, niepełnosprawność umysłowa (od umiarkowanej po ciężką) oraz trudności z mówieniem. Do około 10. roku życia występuje hipotonia mięśniowa (osłabienie napięcia mięśniowego, wiotkość i męczliwość mięśni), a w późniejszym okresie hipertonia (wzmożone napięcie mięśniowe). Chód jest niepewny - na szerokiej podstawie. Dzieci są nadpobudliwe, niespokojne i mogą prezentować zachowania agresywne. Notowane jest również drżenie zamiarowe (zwykle w obrębie dłoni).

Do cech dysmorficznych zespołu Cabezasa zaliczamy:
Cechydysmorficzne twarzy w zespole Cabezasa,
szczególną uwagę przyciąga wydatna warga dolna.

Cabezas D.A. et all, 2000
  • wydatną dolną wargę, otwarte usta i zgryz, wysokie podniebienie,
  • skośne do dołu ustawienie szpar powiekowych, czasem synofrys (pojedyncza brew),
  • duży, wystający nos; krótka rynienka podnosowa,
  • nieprawidłowo ukształtowane uszy, 
  • krótka szyja, krótkie ręce (krótkie kciuki, małe palce; klinodaktylia palców V) i stopy (stopa wydrążona, bruzda sandałowa, syndaktylia palców II i III),
  • makocefalia - nienaturalnie duża głowa,
  • zaburzona struktura włosa.

Dzieci są niskorosłe, często z otyłością brzuszną. Obserwuje się płaskostopie, skoliozy - w tym kifoskoliozę, cechy choroby Scheuermanna, opuszczone ramiona, a także nieprawidłowości w obrębie stawów: nadmierna rozciągliwość stawów i ich dyslokacje. Opisywano również nadmierną potliwość i rogowacenie mieszkowe (łac. keratosis pilaris).

Charakterystyczny dla zespołu Cabezasa jest hipogonadyzm, czyli niewydolność gruczołów płciowych. Jądra i penis są pomniejszone. Worek mosznowy może być hipoplastyczny (nie w pełni rozwinięty). Notowano też opóźnienie rozwoju płciowego. Należy mieć jednak na uwadze, że hipogonadyzm nie występuje u wszystkich chłopców.

U kobiet nosicielek wadliwego genu raczej nie stwierdzano istotnych objawów wskazujących na rozpoznanie, ale zaobserwowano u nich powiększone bruzdy dłoniowe i bruzdy palców.

Zespół Cabezasa może być podejrzewany na podstawie objawów klinicznych. Dziecko musi zostać skonsultowane przez pediatrę, genetyka, neurologa dziecięcego, endokrynologa, a także specjalistę rehabilitacji medycznej. Warto wykonać badania obrazowe układu nerwowego oraz biochemiczne krwi. Uzupełnieniem diagnozy są badania genetyczne (badanie chromosomu X z analizą genu CUL4B).

Wskazaniem do badań genetycznych w kierunku zespołu Cabezasa jest współwystępowanie znacznego opóźnienia rozwoju mowy, hipogonadyzmu, drżenia zamiarowego, jak również dysmorfizmu twarzy.

Diagnostyka różnicowa:
  • zespół Machado-Josepha,
  • zespół Angelmana,
  • niepełnosprawność intelektualna sprzężona z chromosomem X spowodowana mutacją UBE2A,
  • choroba Turette'a i tiki nerwowe,
  • zaburzenia percepcji ustnej,
  • wady wymowy (ang. stammering defects).

Możliwości leczenia
Nie ma dostępnego leczenia przyczynowego choroby. Proponowane terapie polegają na wspieraniu i utrzymywaniu zdrowia. Dziecko wymaga całodobowej uwagi opiekunów. Powinno być pod stałą kontrolą pediatry, genetyka, neurologa, endokrynologa, rehabilitanta, logopedy i terapeuty karmienia.

Kluczowe znaczenie ma wczesna interwencja terapeutyczna, w tym indywidualnie dobrana rehabilitacja ruchowa, integracja sensoryczna, terapia zajęciowa, logopedyczna i edukacja specjalna. 
Zadaniem fizjoterapeuty jest wspomaganie rozwoju poprzez wyrównanie napięcia mięśniowego, co umożliwi naukę siadania, stania czy chodzenia. Można zastosować terapię metodą Vojty.

Związane z hipotonią mięśniową trudności w karmieniu warto skonsultować z logopedą i terapeutą karmienia. Niedobory składników odżywczych muszą być wyrównane w porozumieniu z pediatrą i doświadczonym dietetykiem. Aby im zapobiegać zaleca się odpowiednio wczesną konsultację żywieniową (nawet przed diagnozą, gdy występują trudności w karmieniu jak słabe ssanie, zaburzenia połykania). Może być konieczne założenie sondy dożołądkowej lub przezskórnej endoskopowej gastrostomii na pewien okres.

Należy dokonać oceny stopnia rozwoju (neurolog) i zaburzeń związanych z hipogonadyzmem (endokrynolog). Całościową opiekę nad dzieckiem powinien sprawować doświadczony pediatra we współpracy z wymienionymi specjalistami. Warto, by na każdym etapie rozwoju badanie dziecka przeprowadził również genetyk, co pozwoli na lepsze poznanie specyfiki zespołu pod względem jego naturalnego przebiegu. 





Opracowano na podstawie:
  1. Okamato N. et all. Genome-first approach diagnosed Cabezas syndrome via novel CUL4B mutation detection. . 2017; 4: 16045.
  2. Isidor B, Pichon O, Baron S, et all. Deletion of the CUL4B Gene in a Boy With Mental Retardation, Minor Facial Anomalies, Short Stature, Hypogonadism, and Ataxia.  2010 Jan;152A(1):175-80
  3. Badura-Stronka M., Jamsheer A., Materna-Kiryluk A. et all. A novel nonsense mutation in CUL4B gene in three brothers with X-linked mental retardation syndrome. Clin Genet. 2010 Feb;77(2):141-4
  4. OMIM. Cabezas Syndrome. 2001/2015
  5. GARD. Cabezas Syndrome. Dostęp z dn. 22.10.17
  6. Extras Springer. Cabezas Syndrome. Dostęp z dn. 22.10.17
  7. Kogut D. O obrotach białek w komórce, czyli jak działa proces degradacji i ubikwitynacji. Ścieżki wiedzy. Bioletyn 15/I/2015

Brak komentarzy:

Prześlij komentarz