piątek, 1 stycznia 2016

Dystrofie obręczowo-kończynowe

Dystrofie obręczowo-kończynowe to grupa niejednorodnych pod względem klinicznym i genetycznym chorób mięśni szkieletowych. Opisano przynajmniej kilkanaście wariantów tych dystrofii, za które odpowiedzialne były mutacje różnych genów dziedziczone najczęściej w sposób autosomalny recesywny, rzadziej dominujący. Cechą szczególną dystrofii obręczowo-kończynowych jest stopniowo postępujące osłabienie mięśni dosiebnych (ksobnych, bliższych, proksymalnych), zwykle obserwowane w drugiej dekadzie życia.

Synonimy:
  • LGMD - Limb-Girdle Muscular Dystrophies - dystrofie obręczowo-kończynowe,
  • pelvofemoral muscular dystrophy - dystrofia mięśniowa miedniczo-udowa,
  • proximal muscular dystrophy - proksymalna dystrofia mięśniowa.

Zapadalność: 1: 20 000 do 1 :50 000 w populacji.

Przyczyny i dziedziczenie
Wielogenowe. Dziedziczenie autosomalne recesywne lub dominujace (tabela poniżej).

Objawy i diagnostyka
Wszystkie postacie dystrofii obręczowo-kończynowej posiadają pewne cechy wspólne, choć czasem charakteryzuje je pewna odmienność. Zwykle pierwsze objawy pojawiają się w drugim dziesiątku życia, ale mogą też wystąpić znacznie później (6., 7. dekada życia).
Obserwowane jest osłabienie mięśni obręczy biodrowej, czasem z towarzyszącym zajęciem obręczy barkowej. Rzadko choroba rozpoczyna się od zajęcia mięśni obręczy barkowej.
Już we wczesnym etapie choroby badane jest zniesienie odruchów kolanowych. Ponadto może występować przerost mięśni łydek i czworogłowych ud. Ujawniają się też zaniki mięśniowe.
W sylwetce chorego można zaobserwować zmiany w postaci pogłębienia lordozy lędźwiowej i odstawanie łopatek. Nierzadko rozwijają się przykurcze.
Zmiany przykurczowe i skrzywienia kręgosłupa pojawiają się jeśli chory zostaje unieruchomiony. Przykurcze ścięgien Achillesa rozwijają się jednak wcześnie. 
U niektórych pacjentów rozwija się kardiomiopatia (zwykle rozstrzeniowa, rzadziej przerostowa), a nawet zaburzenia połykania i niewydolność oddechowa.
Opisywane były przypadki pacjentów z szybkim i złośliwym przebiegiem choroby. Nie ma jednak dwóch tak samo chorujących pacjentów. Nawet w rodzinach stwierdza się różnie wyrażoną zmienność nasilenia objawów.

Postacie dystrofii obręczowo-kończynowej
Bardzo ważne jest zidentyfikowanie postaci dystrofii i powodującej jej mutacji, aby móc dokonać prognozy postępu choroby, jak również udzielić właściwego poradnictwa genetycznego i wskazówek terapeutycznych w przypadku wystąpienia komplikacji (niewydolność oddechowa, zaburzenia rytmu serca). Pełne badanie pacjenta i dokładna diagnostyka genetyczna powinna zostać zaoferowana również tym osobom, które zdiagnozowano w dalekiej przeszłości, po to aby mogły uzyskać pełną informację o rodzaju mutacji (możliwości dostępne dziś, nie były dostępne kiedyś).

DYSTROFIE OBRĘCZOWO-KOŃCZYNOWE AUTOSOMALNE DOMINUJĄCE
Postać
Mutacja i produkt genu
Locus
Cechy szczególne
Niepełnosprawność
Różnicowanie/
Fenotypy mutacji
LGMD1A
miotilinopatia
MYOT
miotilina
5q31.2
- początek w okresie dojrzewania lub wczesnej dorosłości,
- osłabienie mięśni proksymalnych czasem związane z dyzartrią i napięciem ścięgien Achillesa, z możliwym zajęciem mięśni ramion,
- postęp bardzo powolny,
- czasem rozwija się kardiomiopatia,
- fenotyp pokrywa się z miopatiami miofibrylarnymi.
Osłabienie mięśni dystalnych.

Nieliczne osoby korzystają z wózków inwalidzkich.
Różnicowanie:
- miopatia nemalinowa,
- miopatia central core,
- miopatia odsiebna z osłabieniem strun głosowych i mięśni gardła.

Mutacja genu występuje w miopatii miofibrylarnej
LGMD1B
laminopatia
LMNA
lamina A/C
1q22
- pierwsze objawy przed 20. rokiem życia,
- powolna progresja
- osłabienie mięśni proksymalnych
- przerost łydek, łagodne przykurcze w łokciach lub ścięgnach Achillesa,
- duże prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń pracy serca (arytmie i bloki).
Łagodne przykurcze.

Arytmie i inne zaburzenia kardiologiczne około 25.-45. roku życia.

Nagła śmierć.
Znane jest 7 różnych fenotypów, które nie tylko dotyczą mięśni:
- dystrofia Emery'ego-Dreifuss'a (autosomalnie dominująca i recesywna),
- neuropatia Charcot'a-Marie'a-Tooth'a typu 2,
- rodzinna ogniskowa lipodystrofia,
- dysplazja żuchwowo-obojczykowa,
- progeria typu Hutchinson'a-Gilford'a
LGMD1C
kaweolinopatie
CAV3
kaweolina 3
3p25.3
- początek objawów we wczesnym dzieciństwie,
- bolesne skurcze mięśni po wysiłku fizycznym,
- osłabienie mięśni proksymalnych od łagodnego do umiarkowanego stopnia,
- przerost mięśni łydek,
- osłabienie mięśni może być powolne lub szybkie.

Mutacja CAV3 jest także przyczyną:
- izolowanej hiperCKemii,
- miopatii z falowaniem mięśni,
- miopatii odsiebnej,
- kardiomiopatii przerostowej.
LGMD1D
desminopatia

DES

desmina


2q35
- początek we wczesnej dorosłości, ale może ujawnić się nawet około 6. dekady życia,
- bardzo rzadka postać,.
- postępujące osłabienie początkowo mięśni obręczy biodrowej, przed rozprzestrzenieniem się na kończyny, ale pacjenci są w stanie chodzić,
- może wystąpić kardiomiopatia rozstrzeniowa i zaburzenia rytmu serca.
Wszystkie osoby są w stanie chodzić.
Opisano fenotyp rodzinnej kardiomiopatii rozstrzeniowej z zaburzeniami przewodzenia i dystrofią mięśniową.

Mutacja występuje w miopatii miofibrylarnej
LGMD1E

DNAJB6

DnaJ heat shock protein family (Hsp40) member B6.


7q36.3
- początek w dzieciństwie,
- powolna progresja,
- osłabienie mięśni bliższych kończyn górnych i dolnych,
- mogą pojawić się trudności w połykaniu i przykurcze,
- choroba serca występuje około 1-2 dekady po wystąpieniu osłabienia mięśni.
Osoby chore będą zmuszone korzystać z wózka inwalidzkiego około 45.-62. roku życia.

Dla postaci LGMD1F, LGMD1G i LGMD 1H (objawy: osłabienie mięśni proksymalnych w kończynach dolnych, początek w różnym wieku; typ 1F – możliwe już we wczesnym dzieciństwie; później zależne od typu osłabienie mięśni dystalnych lub proksymalnych) jeszcze nie ustalono przyczyn genetycznych. W piśmiennictwie medycznym opisano też LGMD o innym niż powyższe przebiegu, ale nie zidentyfikowano również mutacji za nie odpowiedzialnych. Z biegiem czasu lista dystrofii obręczowo-kończynowych na pewno się powiększy.
DYSTROFIE OBRĘCZOWO-KOŃCZYNOWA AUTOSOMALNE RECESYWNE
Postać
Mutacja i produkt genu
Locus
Cechy szczególne
Niepełnosprawność
Różnicowanie/
Fenotypy mutacji
LGMD2A kalpainopatia
CAPN3
kalpaina 3
15q15.1
- początek od wczesnego dzieciństwa do 4. dekady życia,
- trudności w bieganiu, chodzeniu, chodzeniu na palcach, rzadko sztywne plecy,
- osłabienie mięśni proksymalnych (prostowniki i przywodziciele bioder normalne), odstające łopatki,
- atrofia mięśni łydek,
- wczesne pojawienie się skoliozy.
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego około 11-28 lat od pierwszych objawów.
Inne fenotypy:
- izolowana hiperCKemia
LGMD2B dysferlinopatia
DYSF
dysferlina
2p13.2
- początek w drugiej-trzeciej dekadzie życia,
- niezdolność do stania na palcach, trudności w bieganiu i chodzeniu,
- osłabienie mięśni dystalnych i/lub miedniczo-udowych,
- rzadko przejściowy przerost łydek i bolesny obrzęk łydek,
- serce i mięśnie oddechowe nie są zajęte.

Inne fenotypy:
- dysferlinopatia ze sztywnym kręgosłupem,
- miopatia dystalna mięśni przednich przedziałów,
- zespół dystrofii obręczowo-kończynowej,
- miopatia Miyoshi z osłabieniem mięśni i atrofią u młodych dorosłych.
LGMD2C
gammasarkoglikanopatia
SGCG
gammasarkoglikan
13q12.12
- początek w dzieciństwie do wieku nastoletniego,
- całkowite trudności w bieganiu i chodzeniu,
- osłabienie mięśni proksymalnych,
- przerost łydek,
- przykurcze i skoliozy pojawiają się późno.
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego około 15. roku życia.

LGMD2D
alfasarkoglikanopatia
SGCA
alfasarkoglikan
17q21.33
- początek w od wieku nastoletniego do wczesnej dorosłości,
- częściowe trudności w bieganiu i chodzeniu.









Inne fenotypy:
- kardiomiopatia typu 1C.
LGMD2E
betasarkoglikanopatia
SGCB
betasarkoglikan
4q12
LGMD2F
deltasarkogilikanopatia
SGCD
deltasarkoglikan
5q33.3
LGMD2G
TCAP
teletonina
17q12
- początek w dzieciństwie i wieku nastoletnim, u kobiet lżejszy przebieg,
- trudności w bieganiu, chodzeniu, opadanie stopy,
- osłabienie mięśni proksymalnych i dystalnych w kończynach dolnych, proksymalnych w górnych.
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego około 18 lat od pierwszych objawów.
Inne fenotypy:
- kardiomiopatia typu 1N.
LGMD2H
TRIM32
(ang, tripartite motif containing 32)– białko z „rodziny” TRIM
9q33.1
- początek w pierwszej dekadzie życia,
- osłabienie mięśni twarzy („płaski uśmiech”), chód kaczkowaty, trudności z chodzeniem po schodach,
- osłabienie mięśni proksymalnych w kończynach dolnych i szyi,
- zanik mięśni łydek.
Później, w dalszym życiu.
Inny fenotyp:
- mioaptia sarkotubularna.
LGMD2I 
proteinopatia związana z fukutyną
FKRP
białko związane z fukutyną
19q13.32
- początek we wczesnym dzieciństwie do 3. dekady życia,
- trudności w bieganiu i chodzeniu,
- osłabienie mięśni proksymalnych w kończynach górnych – większe niż w dolnych,
- przerost mięśni łydek,
- skoliozy występują rzadko i późno.
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego około 23-26 lat od pierwszych objawów.
Inne fenotypy:
- dystrofia wrodzona z przerostem mięśni typu 1C,
- gen związany z zespołem Walker'a-Warburg.
LGMD2J
TTN
titina
2q31.2
- początek w dzieciństwie, do 3. dekady życia,
- osłabienie mięśni proksmalnych.
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego średnio 20 lat od pierwszych objawów.
Inne fenotypy:
- dystroia mięśniowa piszczelowa,
- kardiomiopatia rozstrzeniowa typu 1G,
- kardiomiopatia przerostowa .
LGMD2K
POMT1
białko kompleksu enzymatycznego O-mannozylotransferazy 1
9q34.13
- początek we wczesnym dzieciństwie,
- męczliwość, trudności z chodzeniem po schodach i z bieganiem,
- opóźnienie poznawcze z łagodnymi opóźnieniem mowy,
- łagodne osłabienie mięśni, większe w mięśniach proksymalnych niż dystalnych,
- przerost łydek i ud,
- przykurcze w obrębie kostek, możliwe też w innych stawach
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego może zaistnieć w wieku nastoletnim.

Chorzy mogą pozostać sprawni ruchowo.
Gen związany z zespołem Walker'a-Warburg.
LGMD2L anoktaminopatia
ANO5
anoktamina 5
11p14.3
- początek we wczesnej dorosłości do około 5. dekady życia,
- osłabienie mięśni bliższych kończyn dolnych i górnych, trudności w staniu na palcach,
- osłabienie mięśni miedniczo-udowych bliższych lub dystalnych kończyn dolnych,
- zanik mięśni czworogłowych, dwugłowych uda, półbłoniastych, półścięgnistych oraz długłowych ramienia,
- przykurcze w nadgarstkach, palcach i ścięgnach Achillesa.
Nie zgłaszano potrzeby korzystania z wózków inwalidzkich.
Gen związany z miopatią Miyoshi i ang. gnathodiaphyseal dysplasia.
LGMD2M
FKTN
fukutyna
9q31.2
- początek we wczesnym dzieciństwie,
- osłabienie mięśni o wczesnym początku,
- trudności w wychodzeniu po schodach,
- poważne osłabienie mięśni na skutek chorób współwystępujących, odpowiadające na leczenie sterydami,
- osłabienie mięśni bliższych kończyn dolnych większe niż w kończynach górnych,
- przerost mięśni łydek, ud i tricepsów,
- nie zgłaszano występowania przykurczów
Nie zgłaszano potrzeby korzystania z wózków inwalidzkich.
Gen związany z zespołem Walker'a-Warburg.
LGMD2N
POMT2
białko kompleksu enzymatycznego O-mannozylotransferazy 2
14q24.3
- początek we wczesnym dzieciństwie; bezobjawowe w 5 roku życia
- powolność w bieganiu i wstawaniu,
- przerost mięśni łydek,
- odstające łopatki i łagodna lordoza lędźwiowa,
- niepełnosprawność intelektualna.
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego w 20. roku życia u jednego pacjenta.
Gen związany z zespołem Walker'a-Warburg.
LGMD2O
POMGNT1
białko transmembrany typu II
1p34.1
- początek w wieku nastoletnim,
- trudności w podnoszeniu się z pozycji siedzącej i wchodzeniu po schodach,
- poważna krótkowzroczność,
- osłabienie mięśni proksymalnych większe niż w dystalnych,
- przerost łydek i mięśni czworogłowych,
- zanik mięśni dwugłowych uda, półbłoniastych, półścięgnistych oraz naramiennych,
- przykurcze w kostkach.
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego w 19. roku życia u jednego pacjenta.
Gen związany z wrodzoną dystrofią mięśniową-dystroglikanopatią z opóźnieniem umysłowym B3 i dystrofia mięśniową-dystroglikanopatią obręczowo-kończynową C3.
LGMD2Q
PLEC
plektyna
8q24.3
- początek we wczesnym dzieciństwie,
- opóźnienie rozwoju ruchowego,
- trudności z wchodzeniem po schodach,
- osłabienie mięśni proksymalnych,
- możliwy zanik mięśni łydek i wiele przykurczów.
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego w 24. roku życia u jednego pacjenta.
Inne fenotypy:
- epidermolysis bullosa simplex (pęcherzowe oddzielanie naskórka) z postępującą dystrofią mięśniową,
- zespół miasteniczny o późnym początku.

W diagnostyce szczególne znaczenie mają: wywiad i badanie fizykalne (historia choroby, badanie funkcjonowania i siły mięśni, stwierdzenie charakterystycznych objawów), biopsja mięśnia (w próbkach dokonuje się oceny poziomu określonych białek w komórkach mięśnia; badanie można wykonać metodami: barwienia immunologicznego, immunofluorescencyjną lub Western biot (immunoblot) i jest pomocne w określeniu typu dystrofii na podstawie niedoboru określonych białek w komórkach mięśniowych), EMG - elektromiografia (pozwala wykluczyć choroby neuronu ruchowego, neuropatię, choroby nerwowo-mięśniowe, jak zespoły miasteniczne) oraz badania laboratoryjne (np. poziom kinazy kreatynowej - wysoki jeśli dochodzi do uszkodzenia mięśni; nie występuje u wszystkich; obserwuje się, że CK jest znacznie wyższe w dystrofiach recesywnych) i testy genetyczne ("złoty standard").

Dla chorych, którzy pomimo osłabienia mięśni obręczowo-kończynowych, nie posiadają wyjaśnienia genetycznego, utworzono darmowy program diagnostyczny, dostępny pod linkiem: 


Możliwości leczenia
Dotychczas nie opracowano skutecznej terapii dla pacjentów z dystrofiami obręczowo-kończynowymi. Żadna z postaci nie jest wyleczalna. Oferowana jest terapia objawowa i podtrzymująca, zwłaszcza z uwzględnieniem fizjoterapii i terapii zajęciowej. Pacjent powinien zostać otoczony opieką genetyka, neurologa, lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, kardiologa, a w razie wystąpienia niewydolności oddechowej - anestezjologa.
Należy zapobiegać przykurczom, a powstające wady jak skolioza i przykurcze ścięgien Achillesa warto konsultować z doświadczonym ortopedą i wdrożyć indywidualnie dobrane leczenie (nie wyklucza się operacji). Aby poprawić możliwości poruszania się zaleca się korzystać ze sprzętu ortopedycznego (łuski) i udogodnień, jak balkoniki, walkery, laski i kule. Konieczne bywa też stosowanie wózków inwalidzkich i elektrycznych. 
Nie bez znaczenia jest także właściwe żywienie pacjentów z dystrofią mięśniową, gdy z deficyty kaloryczne doprowadzają do dalszego uszkodzenia mięśni. Należy spożywać małe objętościowo posiłki, regularnie co kilka godzin, z dobrej jakości produktów. Powinny uwzględniać każdy rodzaj składnika odżywczego (węglowodany złożone, białko, tłuszcze, witaminy i pierwiastki).
Jeśli u pacjenta występują zaburzenia połykania i krztuszenie się - bezpieczniej będzie założyć sondę dożołądkową lub wykonać przezskórną endoskopową gastrostomię i karmić pacjenta przez nie. Trzeba pamiętać, aby podczas karmienia chory siedział lub miał uniesioną górną połowę ciała.
Ponadto należy regularnie kontrolować stan serca (EKG, USG serca) i w razie potrzeby wdrożyć leki normujące pracę serca. W razie wystąpienia niewydolności oddechowej konieczna jest hospitalizacja, najczęściej na oddziale intensywnej terapii. Wdrażana jest nieinwazyjna wentylacja mechaniczna, a w ostateczności wykonuje się tracheostomię. Trzeba być świadomym, ze nie dojdzie do tego u wszystkich pacjentów z dystrofią obręczowo-kończynową.
U pacjentów unieruchomionych na wózkach inwalidzkich, czy też w łóżku należy stosować profilaktykę przeciwodleżynową (materace, podkładki, krążki przeciwodleżynowe; zmiany pozycji co około 2 godziny; nacieranie skóry środkami pielegnacyjnymi). Profilaktyką tą obejmujemy także chorych wentylowanych nieinwazyjnie - należy chronić twarz, a zwłaszcza nos i brodę przed rozwinięciem się odleżyn na skutek zbyt silnego przylegania maski do wentylacji mechanicznej (właściwy dobór maski, zabezpieczenie grzbietu nosa plastrem, pielęgnacja twarzy w chwilach, gdy pacjent nie stosuje maski).

Na podstawie:

  1. Pegoraro E., Hoffman E. Limb-Girdle Muscular Dystrophy Overview. Gene reviews. Initial Posting: June 8, 2000; Last Update: August 30, 2012
  2. Pruszczyk-Kostera A., Radwańska A., Ryniewicz B.  Dystrofie mięśniowe. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 2010
  3. National Organization for Rare Disorders. Limb-girdle muscular dystrophies. 2012

2 komentarze:

  1. Okropna choroba, czy to nie jest to na co cierpiał Hawking?

    OdpowiedzUsuń