piątek, 1 stycznia 2016

Dystrofie obręczowo-kończynowe

Dystrofie obręczowo-kończynowe to grupa niejednorodnych pod względem klinicznym i genetycznym chorób mięśni szkieletowych. Opisano przynajmniej kilkanaście wariantów tych dystrofii, za które odpowiedzialne były mutacje różnych genów dziedziczone najczęściej w sposób autosomalny recesywny, rzadziej dominujący. Cechą szczególną dystrofii obręczowo-kończynowych jest stopniowo postępujące osłabienie mięśni dosiebnych (ksobnych, bliższych, proksymalnych), zwykle obserwowane w drugiej dekadzie życia.

Synonimy:
  • LGMD - Limb-Girdle Muscular Dystrophies - dystrofie obręczowo-kończynowe,
  • pelvofemoral muscular dystrophy - dystrofia mięśniowa miedniczo-udowa,
  • proximal muscular dystrophy - proksymalna dystrofia mięśniowa.

Zapadalność: 1: 20 000 do 1 :50 000 w populacji.

Przyczyny i dziedziczenie
Wielogenowe. Dziedziczenie autosomalne recesywne lub dominujace (tabela poniżej).

Objawy i diagnostyka
Wszystkie postacie dystrofii obręczowo-kończynowej posiadają pewne cechy wspólne, choć czasem charakteryzuje je pewna odmienność. Zwykle pierwsze objawy pojawiają się w drugim dziesiątku życia, ale mogą też wystąpić znacznie później (6., 7. dekada życia).
Obserwowane jest osłabienie mięśni obręczy biodrowej, czasem z towarzyszącym zajęciem obręczy barkowej. Rzadko choroba rozpoczyna się od zajęcia mięśni obręczy barkowej.
Już we wczesnym etapie choroby badane jest zniesienie odruchów kolanowych. Ponadto może występować przerost mięśni łydek i czworogłowych ud. Ujawniają się też zaniki mięśniowe.
W sylwetce chorego można zaobserwować zmiany w postaci pogłębienia lordozy lędźwiowej i odstawanie łopatek. Nierzadko rozwijają się przykurcze.
Zmiany przykurczowe i skrzywienia kręgosłupa pojawiają się jeśli chory zostaje unieruchomiony. Przykurcze ścięgien Achillesa rozwijają się jednak wcześnie. 
U niektórych pacjentów rozwija się kardiomiopatia (zwykle rozstrzeniowa, rzadziej przerostowa), a nawet zaburzenia połykania i niewydolność oddechowa.
Opisywane były przypadki pacjentów z szybkim i złośliwym przebiegiem choroby. Nie ma jednak dwóch tak samo chorujących pacjentów. Nawet w rodzinach stwierdza się różnie wyrażoną zmienność nasilenia objawów.

Postacie dystrofii obręczowo-kończynowej
Bardzo ważne jest zidentyfikowanie postaci dystrofii i powodującej jej mutacji, aby móc dokonać prognozy postępu choroby, jak również udzielić właściwego poradnictwa genetycznego i wskazówek terapeutycznych w przypadku wystąpienia komplikacji (niewydolność oddechowa, zaburzenia rytmu serca). Pełne badanie pacjenta i dokładna diagnostyka genetyczna powinna zostać zaoferowana również tym osobom, które zdiagnozowano w dalekiej przeszłości, po to aby mogły uzyskać pełną informację o rodzaju mutacji (możliwości dostępne dziś, nie były dostępne kiedyś).

DYSTROFIE OBRĘCZOWO-KOŃCZYNOWE AUTOSOMALNE DOMINUJĄCE
Postać
Mutacja i produkt genu
Locus
Cechy szczególne
Niepełnosprawność
Różnicowanie/
Fenotypy mutacji
LGMD1A
miotilinopatia
MYOT
miotilina
5q31.2
- początek w okresie dojrzewania lub wczesnej dorosłości,
- osłabienie mięśni proksymalnych czasem związane z dyzartrią i napięciem ścięgien Achillesa, z możliwym zajęciem mięśni ramion,
- postęp bardzo powolny,
- czasem rozwija się kardiomiopatia,
- fenotyp pokrywa się z miopatiami miofibrylarnymi.
Osłabienie mięśni dystalnych.

Nieliczne osoby korzystają z wózków inwalidzkich.
Różnicowanie:
- miopatia nemalinowa,
- miopatia central core,
- miopatia odsiebna z osłabieniem strun głosowych i mięśni gardła.

Mutacja genu występuje w miopatii miofibrylarnej
LGMD1B
laminopatia
LMNA
lamina A/C
1q22
- pierwsze objawy przed 20. rokiem życia,
- powolna progresja
- osłabienie mięśni proksymalnych
- przerost łydek, łagodne przykurcze w łokciach lub ścięgnach Achillesa,
- duże prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń pracy serca (arytmie i bloki).
Łagodne przykurcze.

Arytmie i inne zaburzenia kardiologiczne około 25.-45. roku życia.

Nagła śmierć.
Znane jest 7 różnych fenotypów, które nie tylko dotyczą mięśni:
- dystrofia Emery'ego-Dreifuss'a (autosomalnie dominująca i recesywna),
- neuropatia Charcot'a-Marie'a-Tooth'a typu 2,
- rodzinna ogniskowa lipodystrofia,
- dysplazja żuchwowo-obojczykowa,
- progeria typu Hutchinson'a-Gilford'a
LGMD1C
kaweolinopatie
CAV3
kaweolina 3
3p25.3
- początek objawów we wczesnym dzieciństwie,
- bolesne skurcze mięśni po wysiłku fizycznym,
- osłabienie mięśni proksymalnych od łagodnego do umiarkowanego stopnia,
- przerost mięśni łydek,
- osłabienie mięśni może być powolne lub szybkie.

Mutacja CAV3 jest także przyczyną:
- izolowanej hiperCKemii,
- miopatii z falowaniem mięśni,
- miopatii odsiebnej,
- kardiomiopatii przerostowej.
LGMD1D
desminopatia

DES

desmina


2q35
- początek we wczesnej dorosłości, ale może ujawnić się nawet około 6. dekady życia,
- bardzo rzadka postać,.
- postępujące osłabienie początkowo mięśni obręczy biodrowej, przed rozprzestrzenieniem się na kończyny, ale pacjenci są w stanie chodzić,
- może wystąpić kardiomiopatia rozstrzeniowa i zaburzenia rytmu serca.
Wszystkie osoby są w stanie chodzić.
Opisano fenotyp rodzinnej kardiomiopatii rozstrzeniowej z zaburzeniami przewodzenia i dystrofią mięśniową.

Mutacja występuje w miopatii miofibrylarnej
LGMD1E

DNAJB6

DnaJ heat shock protein family (Hsp40) member B6.


7q36.3
- początek w dzieciństwie,
- powolna progresja,
- osłabienie mięśni bliższych kończyn górnych i dolnych,
- mogą pojawić się trudności w połykaniu i przykurcze,
- choroba serca występuje około 1-2 dekady po wystąpieniu osłabienia mięśni.
Osoby chore będą zmuszone korzystać z wózka inwalidzkiego około 45.-62. roku życia.

Dla postaci LGMD1F, LGMD1G i LGMD 1H (objawy: osłabienie mięśni proksymalnych w kończynach dolnych, początek w różnym wieku; typ 1F – możliwe już we wczesnym dzieciństwie; później zależne od typu osłabienie mięśni dystalnych lub proksymalnych) jeszcze nie ustalono przyczyn genetycznych. W piśmiennictwie medycznym opisano też LGMD o innym niż powyższe przebiegu, ale nie zidentyfikowano również mutacji za nie odpowiedzialnych. Z biegiem czasu lista dystrofii obręczowo-kończynowych na pewno się powiększy.
DYSTROFIE OBRĘCZOWO-KOŃCZYNOWA AUTOSOMALNE RECESYWNE
Postać
Mutacja i produkt genu
Locus
Cechy szczególne
Niepełnosprawność
Różnicowanie/
Fenotypy mutacji
LGMD2A kalpainopatia
CAPN3
kalpaina 3
15q15.1
- początek od wczesnego dzieciństwa do 4. dekady życia,
- trudności w bieganiu, chodzeniu, chodzeniu na palcach, rzadko sztywne plecy,
- osłabienie mięśni proksymalnych (prostowniki i przywodziciele bioder normalne), odstające łopatki,
- atrofia mięśni łydek,
- wczesne pojawienie się skoliozy.
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego około 11-28 lat od pierwszych objawów.
Inne fenotypy:
- izolowana hiperCKemia
LGMD2B dysferlinopatia
DYSF
dysferlina
2p13.2
- początek w drugiej-trzeciej dekadzie życia,
- niezdolność do stania na palcach, trudności w bieganiu i chodzeniu,
- osłabienie mięśni dystalnych i/lub miedniczo-udowych,
- rzadko przejściowy przerost łydek i bolesny obrzęk łydek,
- serce i mięśnie oddechowe nie są zajęte.

Inne fenotypy:
- dysferlinopatia ze sztywnym kręgosłupem,
- miopatia dystalna mięśni przednich przedziałów,
- zespół dystrofii obręczowo-kończynowej,
- miopatia Miyoshi z osłabieniem mięśni i atrofią u młodych dorosłych.
LGMD2C
gammasarkoglikanopatia
SGCG
gammasarkoglikan
13q12.12
- początek w dzieciństwie do wieku nastoletniego,
- całkowite trudności w bieganiu i chodzeniu,
- osłabienie mięśni proksymalnych,
- przerost łydek,
- przykurcze i skoliozy pojawiają się późno.
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego około 15. roku życia.

LGMD2D
alfasarkoglikanopatia
SGCA
alfasarkoglikan
17q21.33
- początek w od wieku nastoletniego do wczesnej dorosłości,
- częściowe trudności w bieganiu i chodzeniu.









Inne fenotypy:
- kardiomiopatia typu 1C.
LGMD2E
betasarkoglikanopatia
SGCB
betasarkoglikan
4q12
LGMD2F
deltasarkogilikanopatia
SGCD
deltasarkoglikan
5q33.3
LGMD2G
TCAP
teletonina
17q12
- początek w dzieciństwie i wieku nastoletnim, u kobiet lżejszy przebieg,
- trudności w bieganiu, chodzeniu, opadanie stopy,
- osłabienie mięśni proksymalnych i dystalnych w kończynach dolnych, proksymalnych w górnych.
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego około 18 lat od pierwszych objawów.
Inne fenotypy:
- kardiomiopatia typu 1N.
LGMD2H
TRIM32
(ang, tripartite motif containing 32)– białko z „rodziny” TRIM
9q33.1
- początek w pierwszej dekadzie życia,
- osłabienie mięśni twarzy („płaski uśmiech”), chód kaczkowaty, trudności z chodzeniem po schodach,
- osłabienie mięśni proksymalnych w kończynach dolnych i szyi,
- zanik mięśni łydek.
Później, w dalszym życiu.
Inny fenotyp:
- mioaptia sarkotubularna.
LGMD2I 
proteinopatia związana z fukutyną
FKRP
białko związane z fukutyną
19q13.32
- początek we wczesnym dzieciństwie do 3. dekady życia,
- trudności w bieganiu i chodzeniu,
- osłabienie mięśni proksymalnych w kończynach górnych – większe niż w dolnych,
- przerost mięśni łydek,
- skoliozy występują rzadko i późno.
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego około 23-26 lat od pierwszych objawów.
Inne fenotypy:
- dystrofia wrodzona z przerostem mięśni typu 1C,
- gen związany z zespołem Walker'a-Warburg.
LGMD2J
TTN
titina
2q31.2
- początek w dzieciństwie, do 3. dekady życia,
- osłabienie mięśni proksmalnych.
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego średnio 20 lat od pierwszych objawów.
Inne fenotypy:
- dystroia mięśniowa piszczelowa,
- kardiomiopatia rozstrzeniowa typu 1G,
- kardiomiopatia przerostowa .
LGMD2K
POMT1
białko kompleksu enzymatycznego O-mannozylotransferazy 1
9q34.13
- początek we wczesnym dzieciństwie,
- męczliwość, trudności z chodzeniem po schodach i z bieganiem,
- opóźnienie poznawcze z łagodnymi opóźnieniem mowy,
- łagodne osłabienie mięśni, większe w mięśniach proksymalnych niż dystalnych,
- przerost łydek i ud,
- przykurcze w obrębie kostek, możliwe też w innych stawach
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego może zaistnieć w wieku nastoletnim.

Chorzy mogą pozostać sprawni ruchowo.
Gen związany z zespołem Walker'a-Warburg.
LGMD2L anoktaminopatia
ANO5
anoktamina 5
11p14.3
- początek we wczesnej dorosłości do około 5. dekady życia,
- osłabienie mięśni bliższych kończyn dolnych i górnych, trudności w staniu na palcach,
- osłabienie mięśni miedniczo-udowych bliższych lub dystalnych kończyn dolnych,
- zanik mięśni czworogłowych, dwugłowych uda, półbłoniastych, półścięgnistych oraz długłowych ramienia,
- przykurcze w nadgarstkach, palcach i ścięgnach Achillesa.
Nie zgłaszano potrzeby korzystania z wózków inwalidzkich.
Gen związany z miopatią Miyoshi i ang. gnathodiaphyseal dysplasia.
LGMD2M
FKTN
fukutyna
9q31.2
- początek we wczesnym dzieciństwie,
- osłabienie mięśni o wczesnym początku,
- trudności w wychodzeniu po schodach,
- poważne osłabienie mięśni na skutek chorób współwystępujących, odpowiadające na leczenie sterydami,
- osłabienie mięśni bliższych kończyn dolnych większe niż w kończynach górnych,
- przerost mięśni łydek, ud i tricepsów,
- nie zgłaszano występowania przykurczów
Nie zgłaszano potrzeby korzystania z wózków inwalidzkich.
Gen związany z zespołem Walker'a-Warburg.
LGMD2N
POMT2
białko kompleksu enzymatycznego O-mannozylotransferazy 2
14q24.3
- początek we wczesnym dzieciństwie; bezobjawowe w 5 roku życia
- powolność w bieganiu i wstawaniu,
- przerost mięśni łydek,
- odstające łopatki i łagodna lordoza lędźwiowa,
- niepełnosprawność intelektualna.
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego w 20. roku życia u jednego pacjenta.
Gen związany z zespołem Walker'a-Warburg.
LGMD2O
POMGNT1
białko transmembrany typu II
1p34.1
- początek w wieku nastoletnim,
- trudności w podnoszeniu się z pozycji siedzącej i wchodzeniu po schodach,
- poważna krótkowzroczność,
- osłabienie mięśni proksymalnych większe niż w dystalnych,
- przerost łydek i mięśni czworogłowych,
- zanik mięśni dwugłowych uda, półbłoniastych, półścięgnistych oraz naramiennych,
- przykurcze w kostkach.
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego w 19. roku życia u jednego pacjenta.
Gen związany z wrodzoną dystrofią mięśniową-dystroglikanopatią z opóźnieniem umysłowym B3 i dystrofia mięśniową-dystroglikanopatią obręczowo-kończynową C3.
LGMD2Q
PLEC
plektyna
8q24.3
- początek we wczesnym dzieciństwie,
- opóźnienie rozwoju ruchowego,
- trudności z wchodzeniem po schodach,
- osłabienie mięśni proksymalnych,
- możliwy zanik mięśni łydek i wiele przykurczów.
Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego w 24. roku życia u jednego pacjenta.
Inne fenotypy:
- epidermolysis bullosa simplex (pęcherzowe oddzielanie naskórka) z postępującą dystrofią mięśniową,
- zespół miasteniczny o późnym początku.

W diagnostyce szczególne znaczenie mają: wywiad i badanie fizykalne (historia choroby, badanie funkcjonowania i siły mięśni, stwierdzenie charakterystycznych objawów), biopsja mięśnia (w próbkach dokonuje się oceny poziomu określonych białek w komórkach mięśnia; badanie można wykonać metodami: barwienia immunologicznego, immunofluorescencyjną lub Western biot (immunoblot) i jest pomocne w określeniu typu dystrofii na podstawie niedoboru określonych białek w komórkach mięśniowych), EMG - elektromiografia (pozwala wykluczyć choroby neuronu ruchowego, neuropatię, choroby nerwowo-mięśniowe, jak zespoły miasteniczne) oraz badania laboratoryjne (np. poziom kinazy kreatynowej - wysoki jeśli dochodzi do uszkodzenia mięśni; nie występuje u wszystkich; obserwuje się, że CK jest znacznie wyższe w dystrofiach recesywnych) i testy genetyczne ("złoty standard").

Dla chorych, którzy pomimo osłabienia mięśni obręczowo-kończynowych, nie posiadają wyjaśnienia genetycznego, utworzono darmowy program diagnostyczny, dostępny pod linkiem: 


Możliwości leczenia
Dotychczas nie opracowano skutecznej terapii dla pacjentów z dystrofiami obręczowo-kończynowymi. Żadna z postaci nie jest wyleczalna. Oferowana jest terapia objawowa i podtrzymująca, zwłaszcza z uwzględnieniem fizjoterapii i terapii zajęciowej. Pacjent powinien zostać otoczony opieką genetyka, neurologa, lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, kardiologa, a w razie wystąpienia niewydolności oddechowej - anestezjologa.
Należy zapobiegać przykurczom, a powstające wady jak skolioza i przykurcze ścięgien Achillesa warto konsultować z doświadczonym ortopedą i wdrożyć indywidualnie dobrane leczenie (nie wyklucza się operacji). Aby poprawić możliwości poruszania się zaleca się korzystać ze sprzętu ortopedycznego (łuski) i udogodnień, jak balkoniki, walkery, laski i kule. Konieczne bywa też stosowanie wózków inwalidzkich i elektrycznych. 
Nie bez znaczenia jest także właściwe żywienie pacjentów z dystrofią mięśniową, gdy z deficyty kaloryczne doprowadzają do dalszego uszkodzenia mięśni. Należy spożywać małe objętościowo posiłki, regularnie co kilka godzin, z dobrej jakości produktów. Powinny uwzględniać każdy rodzaj składnika odżywczego (węglowodany złożone, białko, tłuszcze, witaminy i pierwiastki).
Jeśli u pacjenta występują zaburzenia połykania i krztuszenie się - bezpieczniej będzie założyć sondę dożołądkową lub wykonać przezskórną endoskopową gastrostomię i karmić pacjenta przez nie. Trzeba pamiętać, aby podczas karmienia chory siedział lub miał uniesioną górną połowę ciała.
Ponadto należy regularnie kontrolować stan serca (EKG, USG serca) i w razie potrzeby wdrożyć leki normujące pracę serca. W razie wystąpienia niewydolności oddechowej konieczna jest hospitalizacja, najczęściej na oddziale intensywnej terapii. Wdrażana jest nieinwazyjna wentylacja mechaniczna, a w ostateczności wykonuje się tracheostomię. Trzeba być świadomym, ze nie dojdzie do tego u wszystkich pacjentów z dystrofią obręczowo-kończynową.
U pacjentów unieruchomionych na wózkach inwalidzkich, czy też w łóżku należy stosować profilaktykę przeciwodleżynową (materace, podkładki, krążki przeciwodleżynowe; zmiany pozycji co około 2 godziny; nacieranie skóry środkami pielegnacyjnymi). Profilaktyką tą obejmujemy także chorych wentylowanych nieinwazyjnie - należy chronić twarz, a zwłaszcza nos i brodę przed rozwinięciem się odleżyn na skutek zbyt silnego przylegania maski do wentylacji mechanicznej (właściwy dobór maski, zabezpieczenie grzbietu nosa plastrem, pielęgnacja twarzy w chwilach, gdy pacjent nie stosuje maski).

Na podstawie:

  1. Pegoraro E., Hoffman E. Limb-Girdle Muscular Dystrophy Overview. Gene reviews. Initial Posting: June 8, 2000; Last Update: August 30, 2012
  2. Pruszczyk-Kostera A., Radwańska A., Ryniewicz B.  Dystrofie mięśniowe. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 2010
  3. National Organization for Rare Disorders. Limb-girdle muscular dystrophies. 2012

4 komentarze:

  1. Okropna choroba, czy to nie jest to na co cierpiał Hawking?

    OdpowiedzUsuń
  2. Witam, szukam osób chorujących na desminopatie.

    OdpowiedzUsuń
    Odpowiedzi
    1. Witam, niestety ja to mam. Mam 59 lat

      Usuń