Homocystynuria

Homocystynuria jako choroba wielonarządowa
http://www.guiametabolica.org

Homocystynuria jest chorobą metaboliczną, uwarunkowaną genetycznie. Polega na występowaniu niedoboru beta-syntazy cystationiny w wątrobie, co skutkuje wzrostem poziomu homocysteiny we krwi i w moczu oraz wzrostem poziomu metioniny. Syntaza cystationiny jest więc enzymem, który katalizuje reakcję przekształcania homocysteiny do cysteiny. Nagromadzenie homocysteiny jest toksyczne dla organizmu człowieka, bowiem doprowadza do uszkodzeń nabłonka. Choroba jest przyczyną nieprawidłowości w wytworach tkanki łącznej, ośrodkowym układzie nerwowym, szkielecie i w obrębie oczu. Ponadto w przebiegu homocystynurii obserwowana jest tendencja do wytwarzania zakrzepów naczyniowych (naczynia krwionośne "zatykają" się skrzeplinami), co grozi występowaniem poważnych powikłań, jak zawał serca, udar mózgu, zator tętnic płucnych lub nerkowych.

Synonimy:

• homocystynuria spowodowana niedoborem beta-syntazy cystationinowej, ang. Homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency
• niedobór beta-syntazy cystationinowej, ang. Cystathionine beta-synthase deficiency
• homocystynuria klasyczna, ang. classic homocistinuria
• homocystynuria, ang. homocistinuria
• homocysteinemia, ang. homocysteinemia

Zapadalność:  1 : 160 000 urodzeń. Choroba w równym stopniu dotyczy mężczyzn i kobiet. Homocystynuria wydaje się częściej występować w następujących krajach: Irlandia (1 : 65.000), Niemcy (1 :17 800), Norwegia (1 :  6400) i Katar (1 : 1800).

Przyczyny i dziedziczenie

Choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie i najczęściej spowodowana mutacją w genie CBS (21q22.3), a rzadziej mutacjami w genach MTHFR, MTR, MTRR i MMADHC . W warunkach normalnych syntaza cystationiny przekształca homocysteinę do cystationiny. Ta skomplikowana reakcja (transsulfuracja metioniny) wymaga również obecności pirydoksyny czyli witaminy B6, a także witaminy B12 (kobalamina) i kwasu foliowego - w procesie remetylacji metioniny.

Zatem objawy choroby wynikają z niedoboru enzymu uczestniczącego w przemianie cysteiny na metioninę (beta-syntazy cystationiny) lub rzadziej - z zaburzeń przemiany homocysteiny na metioninę (mutacje w genach MTHFR, MTR, MTRR i MMADHC).

Odnotowano ponad 160 różnych mutacji genu CBS odpowiedzialnych za wystąpienie homocystynurii. Warto wiedzieć, że u nosicieli mutacji genu CBS, w porównaniu z populacją ogólną notuje się zwiększoną skłonność do niedoborów witaminy B12 i kwasu foliowego.

Objawy i diagnostyka

Po urodzeniu dzieci wyglądają normalnie. Jednak nierozpoznana i nieleczona choroba ulega progresji. Dzieci wówczas nie rosną w tempie podobnym do ich rówieśników i obserwuje się opóźnienie rozwoju np. nieprzybieranie na wadze i wzroście. Znajomość objawów pozwala na wczesne rozpoznanie i sprawne wdrożenie właściwego leczenia. Homocystynurię charakteryzuje wielonarządowość i zmienny przebieg. U jednych pacjentów obserwuje się łagodnie nasilone objawy, natomiast u pozostałych rozwijają się poważne komplikacje.

Pacjentów z homocystynurią można podzielić na dwie grupy:

• reagujących na leczenie pirydoksyną - o łagodniejszym przebiegu; choroba najprawdopodobniej wynika ze śladowej aktywności enzymu CbS,
• niereagujących na leczenie pirydoksyną - przebieg cięższy.

Poszczególne objawy homocystynurii klasycznej przedstawiają się następująco:

oczne:

• zwichnięcie soczewek
• znaczna krótkowzroczność
• podwichnięcie soczewek i krótkowzroczność występują zwykle po ukończeniu 1. roku życia, ale przed 10. rokiem życia
• drżenie tęczówek
• możliwe wystąpienie zaćmy, zaniku nerwu wzrokowego, jaskry, odwarstwienia siatkówki oka

kostno-szkieletowe:

• pacjenci są szczupli i smukli
• obecna arachnodaktylia - długie, smukłe, "pająkowate palce"
• wydłużone kończyny górne i dolne -  cechy marfanoidalne, dolichostenomelia
• kolana koślawe i stopa wydrążona (typu pes cavus)
• skolioza, nadmierna kifoza
• klatka piersiowa lejkowata lub wypukła
• osteoporoza, zwiększone ryzyko złamań kości

ze strony ośrodkowego układu nerwowego:

• niepełnosprawność umysłowa rzadko jest obserwowana przed 1.-2. rokiem życia
• u wielu dzieci stwierdza się postępującą niepełnosprawność umysłową
• klinicznie istotna choroba psychiczna dotyczy ponad połowy pacjentów
• opóźnienie rozwoju i zdobywania kolejnych kamieni milowych m.in. raczkowania, siadania, wstawania, chodzenia
• możliwy normalny poziom inteligencji, jak również trudności w uczeniu się
• u niektórych dzieci może wystąpić depresja, lęk, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, zaburzenia zachowania i osobowości
• możliwe napady padaczkowe

zakrzepowo-zatorowe:

• zwiększenie "lepkości" krwi, powstawanie skrzeplin w naczyniach krwionośnych
• obejmujące duże i małe tętnice i żyły
• pojawiają się w każdym wieku
• główna przyczyna pogorszenia stanu zdrowia i wystąpienia zgonu około 3. dekady życia

pozostałe - niewystępujące u wszystkich chorych:

• przepukliny pachwinowe
• zmiany tłuszczowe w wątrobie
• cienka, delikatna skóra z odbarwieniami, jasna cera, grube, szorstkie włosy
• wysypka na twarzy (zaczerwienienie skóry policzków, ang. malar flushing)
• niedokrwistość megaloblastyczna
• zapalenie trzustki
• spontaniczna odma opłucnowa

W diagnostyce należy uwzględnić wywiad (objawy występujące u dziecka, choroby w rodzinie) i badanie fizykalne dziecka (cechy charakterystyczne dla homocystynurii), a także wykonanie badań krwi obejmujących analizę poziomu aminokwasów we krwi i moczu, w tym całkowitej homocysteiny oraz metioniny; badanie aktywności syntetazy cystationiny w wybranych komórkach i tkankach oraz badania przesiewowe w kierunku mutacji CBS. Poziom cysteiny jest obniżony. 

W Polsce, według aktualnego Programu Badań Przesiewowych Noworodków, wykonuje się badania przesiewowe w kierunku homocystynurii. Rodzinie osoby z homocystynurią należy zaproponować poradnictwo genetyczne.

Homocystynurię klasyczną różnicujemy z:

• zespołem Marfana,
• innymi przyczynami podwyższonego poziomu metioniny: niedobór reduktazy metylenotetrahydrofolianowej, niewystarczająca synteza witaminy B12 prowadząca do nieprawidłowości w procesie remetylacji homocysteiny do metioniny.

Możliwości leczenia

Jeśli uda się rozpoznać chorobę u noworodka, zaleca się wdrożenie wczesnych terapii pozwalających na zachowanie sprawności intelektualnej oraz zapobieganie zaburzeniom rozwojowym i pozostałym. W późniejszym okresie trzeba mieć na uwadze prewencję stanów zakrzepowo-zatorowych i dalszych komplikacji.

Aktualnie medycyna dysponuje kilkoma możliwościami leczenia. Dla pacjentów, którzy pozytywnie reagują na leczenie witaminą B6, proponuje się dawki terapeutyczne tej substancji uzupełniane podażą witaminy B12 i kwasu foliowego.

U pacjentów, którzy nie reagują pozytywnie na leczenie pirydoksyną, proponowana jest dieta z ograniczeniem białka (zwłaszcza zwierzęcego) i ubogometioninowa (specjalne mieszanki żywieniowe z niską zawartością metioniny - MILUPA HOM 2 PRIMA), ale z suplementacją cysteiny. Taki sposób żywienia uzupełniany jest dawkami terapeutycznymi pirydoksyny w połączeniu z witaminą B12 i kwasem foliowym. Dodatkowo wdrażana jest bezwodna betaina (Cystadane), która może obniżać poziom homocysteiny (jest lekiem sierocym stosowanym w homocystynurii od 2007 r., dopuszczonym przez Unię Europejską).

Zatem leczenie ma na celu wyrównanie nieprawidłowości biochemicznych, a zwłaszcza utrzymanie poziomu homocysteiny w osoczu - poniżej 11μmol/L, a najlepiej poniżej 5μmol/L. Jest to możliwe, jeśli leczenie zostanie wcześnie wdrożone. Uzasadnione jest więc wykonywanie badań przesiewowych noworodków (krew na bibule przesiewowej) w kierunku homocystynurii.

Wady wynikające z przebiegu homocystynurii należy leczyć we właściwy im sposób. Zwichnięcia soczewek zaopatruje okulista poprzez wykonanie zabiegu. Wady szkieletowe powinny zostać zbadane przez ortopedę i ewentualnie skorygowane operacyjnie. Należy jednak mieć na uwadze dużo większe ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych po znieczuleniach i operacjach u chorych na homocystynurię klasyczną. Ryzyko jest wysokie, jeśli poziom homocysteiny w osoczu przekracza 50 μmol/L i wówczas znieczulenie jest przeciwwskazane. Przed zabiegiem operacyjnym trzeba zbadać poziom homocysteiny oraz czynnika krzepnięcia VII w osoczu, a także wdrożyć dietę nieskobiałkową, niskometioninową z uwagi na powikłania zakrzepowo-zatorowe. Po zabiegu rozważa się podanie czynników przeciwzakrzepowych mając na uwadze ocenę funkcji metabolicznych pacjenta oraz czynniki ryzyka naczyniowego.

Stany nagłe - postępowanie

1. Ustalenie wrażliwości lub oporności na leczenie witaminą B6 (podawanie witaminy w dawce 100 mg/kg m.c./dziennie, nie przekraczając dawki 1000 mg na dzień).
2. Leczenie epizodów naczyniowych – dieta niskobiałkowa, wysokoenergetyczna w formie węglowodanów i tłuszczów lub wlew 10% dekstrozy oraz lipidów – nie zaleca się podawania białek. 
3. Jeżeli pacjent przyjmuje mieszankę aminokwasów bez metioniny - można ją podać oraz uzupełnić betainę (100mg/kg m.c./dzień doustnie) i kwas foliowy (10mg/dzień doustnie). 
4. W razie wystąpienia powikłań naczyniowych, problemów psychicznych lub jeśli planowana jest operacja - należy szybko skontaktować się z ośrodkiem eksperckim zajmującym się pacjentami z homocystynurią po szczegółowe informacje

Na podstawie:

1. National Organization for Rare Disorders. Homocystinuria due to Cystathionine Beta-Synthase Deficiency. 2015
2. Genetics Home reference. Homocystinuria. 2011
3. Orphanet. Classic homocystinuria. 2007
4. Orphanet. Emergency Guidelines. 2007