Kwasica glutarowa typu I

Kwasica glutarowa typu I to choroba dziedziczna, w której organizm nie jest w stanie prawidłowo przetwarzać pewnych białek. Należy do grupy kwasic organicznych. Osoby chore, mają za niski poziom enzymów umożliwiających rozpad następujących aminokwasów: lizyny, tryptofanu i hydroksylizyny. Skutkuje to nagromadzeniem się szkodliwych substancji w mózgu i jego uszkodzeniem. Szczególnie dotyczy to struktur znanych jako jądra podstawy. W efekcie dochodzi do różnych zaburzeń ruchowych. Ponadto, u niektórych osób pojawiają się deficyty intelektualne. Przebieg choroby jest indywidualnie zmienny. Skrupulatne przestrzeganie zasad leczenia i diety pozwala żyć i funkcjonować normalnie.

Inne nazwy choroby:

• Glutaric acidemia type I
• Dicarboxylic Aminoaciduria
• GA I
• Glutaricacidemia I
• Glutaric Acidemia I
• Glutaric Aciduria I
• Glutaryl-CoA Dehydrogenase Deficiency
• Glutaurate-Aspartate Transport Defect

Rozpowszechnienie: 1 : 30 000 do 1 : 40 000 osób. Choroba jest o wiele bardziej częsta w populacji Amiszów oraz kanadyjskich indian Ojibwa (Odżibwejowie) i może wystąpić u 1:300 noworodków [1, 2].

Przyczyny i dziedziczenie

Za wystąpienie kwasicy glutarowej typu I odpowiadają mutacje genu GCDH. Zawiera o instrukcjie na temat wytwarzania enzymu znanego jako dehydrogenaza glutarylo-CoA. Enzym ten uczestniczy w przemianach aminokwasów: lizyny, hydroksylizyny i tryptofanu.

Mutacja w genie GCDH doprowadza do wytwarzania niewystarczającej ilości enzymu lub enzym ten jest nieprawidłowy, przez co jego działanie nieskuteczne. Taka sytuacja doprowadza do nagromadzenia się wspomnianych aminokwasów i ich metabolitów, do czego dochodzi zwłaszcza w okresach stresowych. Pośrednie produkty rozpadu lizyny, hydroksylizyny i tryptofanu mogą uszkodzić mózg, a w szczególności jądra podstawy.

Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że dziecko musi otrzymać od każdego z rodziców po uszkodzonej kopii genu GCDH. Rodzic może być tylko nosicielem wadliwego genu i nie wykazywać objawów choroby [1].

Istnieje ryzyko, że rodzeństwo dziecka z kwasicą glutarową typu I będzie chorowało, nawet jeśli nie miało objawów. Bardzo ważne, by dowiedzieć się, czy pozostałe dzieci w rodzinie nie są chore, bo wcześnie wdrożone leczenie może zapobiec poważnym konsekwencjom zdrowotnym.
Bracia i siostry chorego dziecka, którzy nie mają kwasicy mogą być nosicielami choroby, tak jak ich rodzice.
Każde z rodzeństwa ma 50% ryzyka na bycie nosicielem choroby i muszą być o tym poinformowani. Istnieje małe ryzyko, że będą mieć chore dziecko (chyba, że ich partner będzie również nosicielem lub chorym).

Rodzeństwu mogą być wykonane specjalistyczne badania z krwi, moczu lub skóry. Jeśli u dziecka stwierdzono dwie zmutowane kopie genu, wówczas u pozostałych członków rodziny należy też wykonać badania genetyczne, by zidentyfikować nosicieli mutacji GCDH [3].

Objawy i diagnostyka

Makrocefalia,
from www.peds.ufl.edu

Przebieg kwasicy glutarowej typu I jest zmienny. W jednej grupie chorych może być lżejszy, a u innych cięższy. Pierwsze objawy na ogół występują u niemowląt i małych dzieci, rzadziej w okresie adolescencji i dorosłości [2]. Notuje się je zwykle po 2 miesiącu życia, a przed 4 rokiem życia dziecka. Po porodzie niepokojącym objawem może być wielkogłowie, czyli nienaturalnie duża głowa [3].

Następnie, jeśli choroba nie zostanie rozpoznana i nie zostaną podjęte żadne próby leczenia, pojawiają się symptomy tzw. kryzysu metabolicznego. Zaliczamy do niech:

- brak apetytu
- nadmierna senność i brak energii

Dzieci z kwasicą glutarową typu I
from: www.docstoc.com

- drażliwość
- drżenia
- nudności
- wiotkość mięśni i stawów
- osłabienie mięśni

Brak interwencji w przypadku powyższych objawów doprowadzi do progresji choroby i pogorszenia stanu zdrowia. Wówczas mogą się pojawiać:

- tiki mięśniowe i skurcze mięśni
- spastyczność mięśni
- dystonia (bolesne, mimowolne ruchy skręcania, wyginania)
- osłabienie koordynacji ruchowej
- zaburzenia równowagi
- kwasica metaboliczna
- obrzęk mózgu lub krwawienie do mózgu
- śpiączka, niekiedy wiodąca do śmierci.

Do pozostałych skutków kryzysu metabolicznego zaliczamy m.in. zaburzenia wzrostu, powiększenie wątroby, niskie napięcie mięśniowe, postępującą spastyczność, dystonie, nawracające epizody gorączek, nadmierną potliwość, zaburzenia chodu i umiejętności ruchowych, niepełnosprawność intelektualną, zaburzenia mowy, uszkodzenie mózgu [3]. U dzieci może dochodzić do krwawień w obrębie mózgu lub oczu. U niektórych dzieci pojawia się charakterystyczny skurcz mięśni określany jako opistotonus. Polega na łukowatym wygięciu ciała, gdzie głowa i pięty skierowane są do tyłu, a brzuch wypięty do przodu [2]. Nie wszystkie dzieci

Opistotonus,
from: medicalency.com

Postęp choroby mogą wywołać takie stresory jak:
- infekcja (np. przeziębienie, zapalenia ucha, gardła itp.)
- gorączka [1, 2, 3]
- długotrwałe głodzenie [3].

W moczu dzieci można stwierdzić podwyższony poziom kwasu glutarowego, beta-hydroksy-glutarowowego i kwas glutakonowego. Podwyższony kwas glutarowy można zaobserwować w krwi, płynie mózgowo-rdzeniowym i innych tkankach [2]. Badane są także próbki skóry [3]. Na podstawie tych wyników i objawów można podejrzewać kwasicę glutarową typu I. Ponadto u dzieci należy zbadać obecność i poziom niedoboru enzymu w krwinkach białych (leukocytach) [2].

Do postawienia diagnozy nie jest konieczne wykonywanie badań genetycznych. Mają one znaczenie w identyfikowaniu nosicieli zmutowanego genu GCDH oraz w diagnostyce prenatalnej. Badania genetyczne wykonywane są z próbki krwi osoby, która prawdopodobnie jest nosicielem, a prenatalne badanie genetyczne z próbek pobranych podczas amniopunkcji lub biopsji kosmówki. Z próbki płynu owodniowego lub kosmówki można też wykonać badania enzymatyczne.

Różnicowanie:

- kwasica glutarowa typu IIa - noworodkowa

- kwasica glutarowa typu IIb - u dorosłych [2]

Możliwości leczenia

Dziecko powinno być pod opieką pediatry, specjalisty od chorób metabolicznych oraz dietetyka od samego początku. Jest to bardzo ważne dla zapobiegania epizodów kryzysu metabolicznego. Leczenie na ogół trwa do końca  życia [3]. Skrupulatne przestrzeganie zasad leczenia i diety sprzyja lepszemu rokowaniu i prowadzeniu w miarę normalnego życia.

Witamina B2 - ryboflawina może zmniejszać ilość wytwarzanego przez organizm kwasu glutarowego, ponieważ bierze udział w procesach biochemicznych związanych z białkami. Lekarz może wtedy zapisać witaminę B2, która będzie podawana doustnie [3].

Wiele negatywnych skutków kwasic organicznych jest spowodowanych wyczerpaniem karnityny na skutek choroby. Tacy pacjenci powinni mieć oznaczany poziom karnityny w osoczu i w razie niedoboru, rozpoczyna się doustną suplementację L-karnityny w dawce 100-300 mg / kg / dzień [2]. Nie wolno na własną rękę podawać dzieciom preparatów L-karnityny [3].

Leczenie stanów ostrych, a więc kwasicy i odwodnienia, odbywa się w szpitalu. Polega na dożylnym podawaniu płynów, glukozy, insuliny, wodorowęglanu sodu i innych preparatów, aby oczyścić organizm ze szkodliwych substancji (czyli go "odtruć"). Bywa konieczne wykonanie hemodializy lub dializy otrzewnowej [2]. Warto zawsze mieć przy sobie instrukcje postępowania w sytuacji wystąpienia tej kwasicy, którą powinien nam wręczyć lekarz od chorób metabolicznych [3].

Ścisła dieta może zapobiec dalszym uszkodzeniom układu nerwowego w przebiegu kwasicy glutarowej typu I. Niemowlęta i małe dzieci muszą jeść często, by nie dopuścić do kryzysu metabolicznego. Zwykle lekarz prowadzący wraz z dietetykiem indywidualnie dobierają plan żywienia, biorąc pod uwagę wiek, wagę, stan zdrowia i wyniki badań dziecka. Na ogół dziecko powinno spożywać posiłki regularnie co 4 do 6 godzin. Niektóre muszą być karmione częściej. Istotne jest także podawanie posiłków w nocy. Lekarz i dietetyk powinni też opracować model żywienia  na "gorsze dni", wówczas gdy dziecko nie ma apetytu, odmawia jedzenia, ma infekcję [3].

Plan żywienia nie jest stały, ponieważ z wiekiem zmienia się nasz organizm i procesy metaboliczne. Dlatego na poszczególne lata lekarz będzie zmieniał np. częstość posiłków. Jeśli starsze dzieci, nastolatki i dorośli są "dobrze prowadzeni", wówczas przerwa bez posiłku będzie mogła wynosić nawet 12 godzin bez powikłań.

U większości chorych dzieci stosowana jest specjalna dieta z ograniczeniem lizyny i tryptofanu. Taka dieta często jest uzupełniana specjalnymi preparatami medycznymi. Dietetyk w oparciu o wytyczne lekarza prowadzącego przygotuje dietę z odpowiednią ilością kalorii, białek i pozostałych niezbędnych składników odżywczych. U dzieci nie wolno jednak wykluczać z diety wszystkich białek, ponieważ są one niezbędne do wzrostu i rozwoju. Stąd tak istotna jest konsultacja z dietetykiem, który zna specyfikę kwasicy glutarowej. Na własną rękę nie wolno modyfikować diety. Dieta z niską podażą lizyny i tryptofanu opiera się m.in. na wykluczeniu:

• mleka, serów i nabiału
• mięsa i drobiu
• ryby
• jaja
• suszona fasola i pozostałe rośliny strączkowe
• orzechy u masło orzechowe [3].

Owoce i warzywa nie zawierają aż tak dużo lizyny i tryptofanu. Mogą być przyjmowane, ale w ilości wyliczonej. Na rynku dostępne są niskobiałkowe produkty, jak np. niskobiałkowa mąka, makarony i ryż.

Dzieci mogą pod nadzorem lekarza i dietetyka przyjmować specjalne mieszanki i produkty żywieniowe dostosowane do aktualnych potrzeb ich organizmów (właściwa ilość białka).

Jeszcze nie znamy długoterminowych korzyści wynikających z powyższego sposobu żywienia osób z kwasicą glutarową typu I. Ważne, by postępować zgodnie z wskazówkami lekarza i dietetyka, tak długo jak zadecyduje lekarz w oparciu o wyniki badań [3].

U dzieci należy regularnie badać poziom aminokwasów we krwi oraz badanie moczu. Jest to ważne dla prowadzenia skutecznego leczenia i wczesnego identyfikowania powikłań choroby. W oparciu o te wyniki dokonuje się także modyfikacji w planie żywieniowym [3].

Niektóre dzieci, nawet te poddawane leczeniu nadal mają epizody kryzysu metabolicznego. Może to prowadzić do uszkodzenia mózgu i długoterminowych problemów z ruchami mimowolnymi oraz spastycznością. Po szóstym roku życia kryzysy metaboliczne występują rzadziej [3].

Sytuacje nagłe

Warto, by lekarz od chorób metabolicznych był dla nas zawsze dostępny np. przez telefon, by móc szybko skonsultować dziecko w razie wystąpienia np. infekcji. Bowiem taka choroba może sprzyjać wystąpieniu kryzysu metabolicznego. Zatem jeśli u dziecka wystąpi utrata apetytu, mdłości, wymioty, brak energii, nadmierna senność, gorączka, infekcja, zmiany w zachowaniu i osobowości - zadzwoń do swojego lekarza. 

Dzieci z kwasicą glutarową typu I, muszą spożywać więcej węglowodanów i pić więcej płynów, gdy są chore, nawet jeśli nie są głodne. Może to zapobiec pogłębianiu się kwasicy metabolicznej. Jeśli dzieci mimo to nie chcą jest, wówczas jest konieczne leczenie w szpitalu.

1. GHR
2. NORD 
3. NEWBORN SCREENING 
dostęp z dn. 16.XI.2014 r.