Hemochromatoza dziedziczna

Hemochromatoza to zaburzenie metaboliczne polegające na zwiększeniu wchłaniania żelaza z przewodu pokarmowego. Istnieje wiele odmian tej choroby, które możemy podzielić na pierwotne (jak hemochromatoza dziedziczna) oraz wtórne (np. z powodu nadmiernej podaży żelaza, czy też zaburzeń hematologicznych) i mieszane. Hemochromatoza dziedziczna to wynik nieprawidłowych zmian w naszych genach. Skutkiem mutacji wywołującej chorobę jest akumulowanie żelaza w narządach wewnętrznych, jak serce, wątroba i trzustka. Odkładanie żelaza jest procesem powolnym, trwającym nawet kilka lat. Wiedzie do uszkodzenia wspomnianych narządów, upośledzenia ich funkcjonowania i ich niewydolności. Taki stan nazywamy zespołem przeładowania żelazem. Hemochromatoza dziedziczna na chwilę obecną jest niewyleczalna, a w terapii stosuje się m.in. upusty krwi, środki chelatujące żelazo oraz ograniczenia żywieniowe. Jeśli rozwinie się schyłkowa niewydolność wątroby - rozważa się transplantację.

Inne nazwy choroby:

• HH
• ang. bronze diabetes - brązowa cukrzyca
• ang. classic hemochromatosis - klasyczna hemochromatoza
• ang. HFE-related hemochromatosis - hemochromatoza związana z mutacją genu HFE
• ang. hemochromatosis type I - hemochromatoza typu I
• ang. hemosiderosis - hemosyderoza lub syderoza pierwotna
• ang. primary hemochromatosis - pierwotna hemochromatoza 
• ang. C282Y/C282Y hemochromatosis - hemochromatoza C282Y/C282Y 

Rozpowszechnienie: < 1 : 1000; około 10% populacji kaukaskiej należy do grupy będącej nosicielami mutacji genu HFE (czyli posiadają jedną kopię wadliwego genu, ale bez objawów klasycznej hemochromatozy).

Dziedziczenie: autosomalne recesywne lub rzadziej dominujące. 

Mężczyźni są bardziej narażeni na wystąpienie HH i chorują częściej niż kobiety. Hemochromatoza jest spowodowana mutacjami w genie HFE (najczęstsze: C282Y, H63D, S65C oraz E168X) na ramieniu krótkim chromosomu 6 (6p21.3), genie hepcydyny - HAMP oraz genach stymulujących produkowanie hepcydyny: HJV, TFR2, SLC40A1 i FTH1.

Nadmiar żelaza w organach wynika z hipohepcydynemii (hepcydyna - białko odpowiedzialne za równowagę gospodarki żelazem), co też jest przyczyną podwyższenia poziomu żelaza we krwi i wysycenia (saturacji) transferryny zarówno przez zwiększenie jelitowej absorpcji żelaza, jak i uwalniania go ze śledziony.

Fenotyp	Synonimy	SD	OMIM numer fenotypu	ORPHANET	Gen/pozycja chromosomowa/kodowane białko	MIM numer genu	Patogeneza	Główne cechy kliniczne
Hemochromatoza związana z mutacją genu HFE
Hemochromatoza typu 1	- Hemochromatosis type 1 - p.C282Y/p.C282Y hemochromatosis - Classic hemochromatosis	AR	235200	139498	HFE/6p22.2 Białko hemochomatozy dziedzicznej ang. Hereditary Hemochromatosis Protein	613609	Osłabienie regulacji negatywnej ferroportyny za pośrednictwem hepcydyny	- początek w wieku dorosłym - podwyższona saturacja transferryny i ferrytyny osoczowej - żelazowe przeładowanie wątroby
Modulator hemochromatozy	HFE hemochromatosis, modifier of	AR		-	BMP2/20p12.3 Białko morfogenetyczne kości typu 2 ang. Bone morphogenetic protein 2 (daje efekt przy występującej mutacji HFE)	112261	Indukcja ekspresji hepcydyny przez białka morfogenetyczne kości
Hemochromatoza niezwiązana z genem HFE
Hemochromatoza typu 2A	- Hemochromatosis type 2A - Juvenile hemochromatosis	AR	602390	79230	HJV/1q21.1 Hemojuwelina ang. hemojuvelin	608374	Osłabienie regulacji negatywnej ferroportyny za pośrednictwem hepcydyny	- początek w wieku młodzieńczym - podwyższona saturacja transferryny i ferrytyny - żelazo w hepatocytach
Hemochromatoza typu 2B	- Hemochromatosis type 2B - Juvenile hemochromatosis	AR	613313		HAMP/19q13.12 Hepcydyna ang. hepcidin	606464	Defekt syntezy hepcydyny
Hemochromatoza typu 3	- Hemochromatosis type3 -TFR2-related hemochromatosis	AR	604250	225123	TFR2/ 7q22.1 Receptor typu 2 transferryny ang. transferrin receptor 2	604720	Osłabienie regulacji negatywnej ferroportyny za pośrednictwem hepcydyny
Hemochromatoza typu 4B	- Nietypowe zahamowanie ferroportyny z  mutacjami nabycia funkcji - Hemochromatosis type 4B - Non-classical ferroportin disease with GOF mutations (type B)	AD	606069	139491	SLC40A1/ 2q32.2 Ferropotyna ang. ferroportin	604653	Wzmocnienie funkcji ferroportyny wiodące do zwiększonego wydalania żelaza z komórek za pośrednictwem ferroportyny	- początek w wieku dorosłym - podwyższona saturacja transferryny i ferrytyny osoczowej - żelazo w hepatocytach
Hemochromatoza typu 5 (autosomalnie dominująca)	- Hemochromatosis, type 5 - Fth1-Associated Iron Overload - Autosomal Dominant Iron Overload	AD	615517	447792	FTH1/ 11q12.3 Ferrytyna ciężkołańcuchowa typu 1 ang. Ferritin Heavy Chain 1	134770	Zmiany w składzie podjednostek ferrytyny wpływające na szybkość wychwytu żelaza i uwalnianie w różnych tkankach.	- początek w wieku dorosłym - podwyższona saturacja transferryny i ferrytyny osoczowej - żelazo w wątrobie (hepatocyty i komórki gwiaździste), sercu i szpiku kostnym
Hemochromatoza związana z mutacją genu ferroportyny (ang. ferroportin disease)
Hemochromatoza typu 4A	- Klasyczne zahamowanie feroportyny z mutacjami utraty funkcji - Hemochromatosis type 4A - Classical ferroportin disease with LOF mutations (type A)	AD	606069	138491	SLC40A1/ 2q32.2 Ferropotyna ang. ferroportin	604653	Osłabienie funkcji ferroportyny wiodące do nieprawidłowego wydalania żelaza z komórek za pośrednictwem ferroportyny	- początek w wieku dorosłym - normalny poziom saturacji transferryny - podwyższenie osoczowej ferrytyny - żelazo w komórkach gwiaździstych wątroby i makrofagach (wątroba i śledziona)

Objawy i diagnostyka

Objawy hemochromatozy dziedzicznej pojawiają się stopniowo i rozwijają przez lata. Są wynikiem nagromadzenia żelaza w organizmie. Choroba wcześniej ujawnia się u mężczyzn - po 40. roku życia, a u kobiet - po 50. (rzadko w innych okresach). Przebieg hemochromatozy jest zmienny - od łagodnego, po ciężki. Objawy są wynikiem zajęcia określonych narządów. Jednak nie każdy z poniższych symptomów zawsze się ujawnia.

Pierwszymi i najczęstszymi objawami hemochromatozy dziedzicznej są:
- zapalenie i ból małych stawów palców,

- osłabienie i zmęczenie,

- bóle brzucha,

- niezamierzona utrata masy ciała,

- nieprawidłowe powiększenie wątroby zwane hepatomegalią,

- rzadziej powiększenie śledziony.

Objawy dodatkowe wynikają z zajęcia narządów wewnętrznych procesem chorobowym. Oprócz wątroby i śledziony są to: serce, trzustka i skóra. Brak interwencji w ich przypadku może doprowadzić do poważnych komplikacji.

Objawy wątrobowe
- nieprawidłowo wysoki poziom prób wątrobowych w badaniach biochemicznych krwi bez jakichkolwiek objawów fizycznych,
- powiększenie, zapalenie, marskość i niewydolność wątroby,
- nadciśnienie wrotne,
- żółtaczka,
- zwiększone ryzyko rozwoju raka wątroby (rak wątrobowokomórkowy).

Objawy trzustkowe
- podwyższenie poziomu glukozy we krwi i/lub w moczu,
- cukrzyca typu II (trzustka wydziela niewystarczająco dużo insuliny, lub też komórki organizmu nie są na nią wrażliwe),
- zwiększone pragnienie (polidypsja) i  wzmożone oddawanie moczu (poliuria) [1, 3].

Objawy ze strony serca
- zaburzenia rytmu serca,
- powiększenie serca (kardiomegalia) i uszkodzenie mięśnia sercowego (kardiomiopatia),
- objawy zastoinowej niewydolności krążenia (na skutek nagromadzenia się płynu w sercu, płucach i innych tkankach organizmu).

Objawy skórne
- postępujące ciemnienie plam na skórze (wzmożona pigmentacja),
- brązowienie skóry spowodowane nagromadzeniem żelaza i melaniny w skórze.

Objawy pozostałe
- hipogonadyzm - niedoczynność jąder u mężczyzn, jajników u kobiet, co jest przyczyną niewystarczającego produkowania hormonów płciowych
- zaburzenia hormonalne związane z niedoczynnością przysadki mózgowej, początkowo objawiające się złym samopoczuciem, osłabieniem, bólami głowy i brzucha, następnie impotencją u mężczyzn, a u kobiet brakiem miesiączki lub wczesną menopauzą, ponadto spadkiem libido.

Objawy dodatkowe (mogą pojawiać się z wiekiem; nie wiadomo jednak czy hemochromatoza typu I predysponuje do ich wystąpienia):
- utrata chrząstki, zapalenie kości i stawów, osteoporoza,
- niedoczynność tarczycy,
- duszność,
- utrata owłosienia (poza normalnym łysieniem typu męskiego).

Hemochromatoza klasyczna ma cięższy przebieg u mężczyzn niż kobiet. Prawdopodobnie dlatego, że kobiety regularnie tracą krew miesiaczkową (i żelazo w niej zawarte) oraz żelazo w czasie laktacji. Co ciekawe, średni wiek rozpoznania choroby dla kobiet wynosi około 10 lat później niż u mężczyzn - zazwyczaj po menopauzie, kiedy ustają menstruacje.

Różnicowanie:
- pierwotne zespoły przeładowania żelazem (hemochromatoza młodzieńcza (typ 2), atransferrynemia, hemochromatoza noworodkowa, afrykańska choroba przeładowania żelazem i inne jak hemochromatoza typu 3 (związana z TFR - receptorem transferryny) i typu 4 (choroba ferroportyny);
- wtórne (talasemia, niedokrwistość syderoblastyczna, przewlekła anemia hemolityczna, ataksja Friedricha i aceruloplazminemia, przewlekła choroba alkoholowa).

Diagnozowanie

Postawienie diagnozy nie jest łatwe. Lekarz musi umieć połączyć wystąpienie niecharakterystycznych objawów i wykonać różne badania. Nadmiar żelaza w organizmie może być łagodny lub skrajnie ciężki. Należy być świadomym, że wszelkie niewyjaśnione symptomy, jak powiększenie wątroby, brązowiejące zmiany skórne, osłabienie, spadek libido, zapalenie stawów i cukrzyca - mogą sygnalizować hemochromatozę.

Zalecane badania laboratoryjne w przypadku podejrzenia hemochromatozy:
- poziom żelaza we krwi (poziom podwyższony); norma u kobiet: 6,6-26 mmol/l (37-145mg/dl), u mężczyzn: 10,6-28,3 mmol/l (50-158mg/dl)

kobiety - 6,6-26 mmol/l (37-145 mg/dl)

mężczyźni - 10,6-28,3 mmol/l (50-158 mg/100dl)

http://www.poradnikzdrowie.pl/sprawdz-sie/badania/badania-biochemiczne-zalazo-fe-normy_35489.html

kobiety - 6,6-26 mmol/l (37-145 mg/dl)

mężczyźni - 10,6-28,3 mmol/l (50-158 mg/100dl)

http://www.poradnikzdrowie.pl/sprawdz-sie/badania/badania-biochemiczne-zalazo-fe-normy_35489.html

kobiety - 6,6-26 mmol/l (37-145 mg/dl)

mężczyźni - 10,6-28,3 mmol/l (50-158 mg/100dl)

http://www.poradnikzdrowie.pl/sprawdz-sie/badania/badania-biochemiczne-zalazo-fe-normy_35489.html

- poziom ferrytyny (podwyższony); norma u kobiet: 10-200 μg/l, u mężczyzn: 15-400 μg/l
- TIBC (cłkowita zdolność wiązania żelaza przez transferrynę); norma 44,8-73,4 µmol/l (250-410 µg/dl); w hemochromatozie prawidłowa lub niska
- wysycenie transferryny; norma 20-40%; w hemochromatozie wysokie
- UIBC (utajona zdolność wiązania żelaza); fizjologicznie około 60%; w hemochromatozie jest obniżona
- ponadto obserwuje się wzrost poziomu kobaltu, magnezu, cynku oraz ołowiu we krwi
- badania molekularne w poszukiwaniu mutacji genu HFE
- USG, MRI, biopsja wątroby - określenie stopnia uszkodzenia
- przebadani powinni być również krewni osoby chorej.

Możliwości leczenia
Najprostszą metodą wydalania żelaza z organizmu są upusty krwi 500ml krwi pełnej [3]. Początkowo mogą być wykonywane dwa razy w tygodniu nawet przez okres dwóch lat. Następnie podtrzymująco mogą być zlecane raz na kwartał u mężczyzn, a u kobiet np. dwa razy w roku. Mężczyźni wymagają więcej upustów krwi niż kobiety [1].
Ponadto osoba chora musi regularnie stawiać się na badania krwi (morfologia, poziom żelaza i inne w zależności od wskazań).
Jeśli pacjent ma niedokrwistość, choroby serca lub marskość wątroby, w celu usunięcia nadmiaru żelaza z organizmu stosowana jest deferoksamina. Lek ten wiąże - "chelatuje" żelazo. Kolejnym takim preparatem jest deferasirox.
Gdy choroba jest zaawansowana, lekarze muszą zapobiec uszkodzeniom narządów. Wtedy pacjent wymaga wielospecjalistycznego leczenia.W przypadku schyłkowej niewydolności wątroby rozważany jest przeszczep wątroby [1, 2, 3].
Ponadto zaleca się dietę ubogożelazową, z ograniczeniem podazy witaminy C (dozwolone są jednak owoce cytrusowe). Witamina C zwiększa wchłanianie żelaza w przewodzie pokarmowym. Alkohol także zwiększa wchłanianie żelaza, dlatego należy go unikać. Z uwagi na ryzyko zakażeń należy dbać o higieniczne przygotowywanie posiłków i ich dogotowanie [3].

Zalecenia dietetyczne w hemochromatozie (ang.) >> tutaj



Data ostatniej aktualizacji: 06.09.2017 r.

Na podstawie:

1. Porto G et all. EMQN best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of hereditary hemochromatosis (HH). Eur J Hum Genet. 2016 Apr; 24(4): 479–495.
2. NORD. Dostęp z dn. 31.08.17
3. Orphanet. Dostęp z dn. 31.08.17
4. GeneReviews. Dostęp z dn. 31.08.17