środa, 27 sierpnia 2014

Hemochromatoza dziedziczna

Hemochromatoza to zaburzenie metaboliczne polegające na zwiększeniu wchłaniania żelaza z przewodu pokarmowego. Istnieje wiele odmian tej choroby, które możemy podzielić na pierwotne (jak hemochromatoza dziedziczna) oraz wtórne (np. z powodu nadmiernej podaży żelaza, czy też zaburzeń hematologicznych) i mieszane. Hemochromatoza dziedziczna to wynik nieprawidłowych zmian w naszych genach. Skutkiem mutacji wywołującej chorobę jest akumulowanie żelaza w narządach wewnętrznych, jak serce, wątroba i trzustka. Odkładanie żelaza jest procesem powolnym, trwającym nawet kilka lat. Wiedzie do uszkodzenia wspomnianych narządów, upośledzenia ich funkcjonowania i ich niewydolności. Taki stan nazywamy zespołem przeładowania żelazem. Hemochromatoza dziedziczna na chwilę obecną jest niewyleczalna, a w terapii stosuje się m.in. upusty krwi, środki chelatujące żelazo oraz ograniczenia żywieniowe. Jeśli rozwinie się schyłkowa niewydolność wątroby - rozważa się transplantację.

Inne nazwy choroby:
  • HH
  • ang. bronze diabetes - brązowa cukrzyca
  • ang. classic hemochromatosis - klasyczna hemochromatoza
  • ang. HFE-related hemochromatosis - hemochromatoza związana z mutacją genu HFE
  • ang. hemochromatosis type I - hemochromatoza typu I
  • ang. hemosiderosis - hemosyderoza lub syderoza pierwotna
  • ang. primary hemochromatosis - pierwotna hemochromatoza 
  • ang. C282Y/C282Y hemochromatosis - hemochromatoza C282Y/C282Y 

Rozpowszechnienie: < 1 : 1000; około 10% populacji kaukaskiej należy do grupy będącej nosicielami mutacji genu HFE (czyli posiadają jedną kopię wadliwego genu, ale bez objawów klasycznej hemochromatozy).

Dziedziczenie: autosomalne recesywne lub rzadziej dominujące. 
Mężczyźni są bardziej narażeni na wystąpienie HH i chorują częściej niż kobiety. Hemochromatoza jest spowodowana mutacjami w genie HFE (najczęstsze: C282Y, H63D, S65C oraz E168X) na ramieniu krótkim chromosomu 6 (6p21.3), genie hepcydyny - HAMP oraz genach stymulujących produkowanie hepcydyny: HJV, TFR2, SLC40A1 i FTH1.

Nadmiar żelaza w organach wynika z hipohepcydynemii (hepcydyna - białko odpowiedzialne za równowagę gospodarki żelazem), co też jest przyczyną podwyższenia poziomu żelaza we krwi i wysycenia (saturacji) transferryny zarówno przez zwiększenie jelitowej absorpcji żelaza, jak i uwalniania go ze śledziony.


Fenotyp

Synonimy
SD

OMIM numer fenotypu

ORPHANET
Gen/pozycja chromosomowa/kodowane białko

MIM numer genu
Patogeneza
Główne cechy kliniczne

Hemochromatoza związana z mutacją genu HFE

Hemochromatoza typu 1
- Hemochromatosis type 1
- p.C282Y/p.C282Y hemochromatosis
- Classic hemochromatosis
AR
235200
139498
HFE/6p22.2

Białko hemochomatozy dziedzicznej
ang. Hereditary Hemochromatosis Protein
613609
Osłabienie regulacji negatywnej ferroportyny za pośrednictwem hepcydyny
- początek w wieku dorosłym

- podwyższona saturacja transferryny i ferrytyny osoczowej

- żelazowe przeładowanie wątroby
Modulator hemochromatozy
HFE hemochromatosis, modifier of
AR
-
BMP2/20p12.3

Białko morfogenetyczne kości typu 2

ang. Bone morphogenetic protein 2


(daje efekt przy występującej mutacji HFE)
112261
Indukcja ekspresji hepcydyny przez białka morfogenetyczne kości

Hemochromatoza niezwiązana z genem HFE

Hemochromatoza typu 2A
- Hemochromatosis type 2A
- Juvenile hemochromatosis
AR
602390

79230


HJV/1q21.1

Hemojuwelina
ang. hemojuvelin
608374
Osłabienie regulacji negatywnej ferroportyny za pośrednictwem hepcydyny
- początek w wieku młodzieńczym

- podwyższona saturacja transferryny i ferrytyny

- żelazo w hepatocytach
Hemochromatoza typu 2B
- Hemochromatosis type 2B
- Juvenile hemochromatosis
AR
613313
HAMP/19q13.12

Hepcydyna
ang. hepcidin
606464
Defekt syntezy hepcydyny
Hemochromatoza typu 3
- Hemochromatosis type3
-TFR2-related hemochromatosis
AR
604250

225123

TFR2/ 7q22.1

Receptor typu 2 transferryny
ang. transferrin receptor 2
604720
Osłabienie regulacji negatywnej ferroportyny za pośrednictwem hepcydyny
Hemochromatoza typu 4B
- Nietypowe zahamowanie ferroportyny z  mutacjami nabycia funkcji
- Hemochromatosis type 4B
- Non-classical ferroportin disease with GOF mutations (type B)



AD



606069

 

139491


SLC40A1/ 2q32.2

Ferropotyna
ang. ferroportin
604653
Wzmocnienie funkcji ferroportyny wiodące do zwiększonego wydalania żelaza z komórek za pośrednictwem ferroportyny

- początek w wieku dorosłym

- podwyższona saturacja transferryny i ferrytyny osoczowej

- żelazo w hepatocytach

Hemochromatoza typu 5 (autosomalnie dominująca)
- Hemochromatosis, type 5
- Fth1-Associated Iron Overload
- Autosomal Dominant Iron Overload
AD
615517

447792


FTH1/ 11q12.3

Ferrytyna ciężkołańcuchowa typu 1
ang. Ferritin Heavy Chain 1

134770
Zmiany w składzie podjednostek ferrytyny wpływające na szybkość wychwytu żelaza i uwalnianie w różnych tkankach.

- początek w wieku dorosłym

- podwyższona saturacja transferryny i ferrytyny osoczowej

- żelazo w wątrobie (hepatocyty i komórki gwiaździste), sercu i szpiku kostnym


Hemochromatoza związana z mutacją genu ferroportyny (ang. ferroportin disease)

Hemochromatoza typu 4A
- Klasyczne zahamowanie feroportyny z mutacjami utraty funkcji
- Hemochromatosis type 4A
- Classical ferroportin disease with LOF mutations (type A)
AD
606069

138491

SLC40A1/ 2q32.2

Ferropotyna
ang. ferroportin
604653
Osłabienie funkcji ferroportyny wiodące do nieprawidłowego wydalania żelaza z komórek za pośrednictwem ferroportyny

- początek w wieku dorosłym

- normalny poziom saturacji transferryny

- podwyższenie osoczowej ferrytyny

- żelazo w komórkach gwiaździstych wątroby i makrofagach (wątroba i śledziona)




Objawy i diagnostyka
Objawy hemochromatozy dziedzicznej pojawiają się stopniowo i rozwijają przez lata. Są wynikiem nagromadzenia żelaza w organizmie. Choroba wcześniej ujawnia się u mężczyzn - po 40. roku życia, a u kobiet - po 50. (rzadko w innych okresach). Przebieg hemochromatozy jest zmienny - od łagodnego, po ciężki. Objawy są wynikiem zajęcia określonych narządów. Jednak nie każdy z poniższych symptomów zawsze się ujawnia.

Pierwszymi i najczęstszymi objawami hemochromatozy dziedzicznej są:
- zapalenie i ból małych stawów palców,
- osłabienie i zmęczenie,
- bóle brzucha,
- niezamierzona utrata masy ciała,
- nieprawidłowe powiększenie wątroby zwane hepatomegalią,
- rzadziej powiększenie śledziony.

Objawy dodatkowe wynikają z zajęcia narządów wewnętrznych procesem chorobowym. Oprócz wątroby i śledziony są to: serce, trzustka i skóra. Brak interwencji w ich przypadku może doprowadzić do poważnych komplikacji.

Objawy wątrobowe
- nieprawidłowo wysoki poziom prób wątrobowych w badaniach biochemicznych krwi bez jakichkolwiek objawów fizycznych,
- powiększenie, zapalenie, marskość i niewydolność wątroby,
- nadciśnienie wrotne,
- żółtaczka,
- zwiększone ryzyko rozwoju raka wątroby (rak wątrobowokomórkowy).

Objawy trzustkowe
- podwyższenie poziomu glukozy we krwi i/lub w moczu,
- cukrzyca typu II (trzustka wydziela niewystarczająco dużo insuliny, lub też komórki organizmu nie są na nią wrażliwe),
- zwiększone pragnienie (polidypsja) i  wzmożone oddawanie moczu (poliuria) [1, 3].

Objawy ze strony serca
- zaburzenia rytmu serca,
- powiększenie serca (kardiomegalia) i uszkodzenie mięśnia sercowego (kardiomiopatia),
- objawy zastoinowej niewydolności krążenia (na skutek nagromadzenia się płynu w sercu, płucach i innych tkankach organizmu).

Objawy skórne
- postępujące ciemnienie plam na skórze (wzmożona pigmentacja),
- brązowienie skóry spowodowane nagromadzeniem żelaza i melaniny w skórze.

Objawy pozostałe
- hipogonadyzm - niedoczynność jąder u mężczyzn, jajników u kobiet, co jest przyczyną niewystarczającego produkowania hormonów płciowych
- zaburzenia hormonalne związane z niedoczynnością przysadki mózgowej, początkowo objawiające się złym samopoczuciem, osłabieniem, bólami głowy i brzucha, następnie impotencją u mężczyzn, a u kobiet brakiem miesiączki lub wczesną menopauzą, ponadto spadkiem libido.

Objawy dodatkowe (mogą pojawiać się z wiekiem; nie wiadomo jednak czy hemochromatoza typu I predysponuje do ich wystąpienia):
- utrata chrząstki, zapalenie kości i stawów, osteoporoza,
- niedoczynność tarczycy,
- duszność,
- utrata owłosienia (poza normalnym łysieniem typu męskiego).

Hemochromatoza klasyczna ma cięższy przebieg u mężczyzn niż kobiet. Prawdopodobnie dlatego, że kobiety regularnie tracą krew miesiaczkową (i żelazo w niej zawarte) oraz żelazo w czasie laktacji. Co ciekawe, średni wiek rozpoznania choroby dla kobiet wynosi około 10 lat później niż u mężczyzn - zazwyczaj po menopauzie, kiedy ustają menstruacje.

Różnicowanie:
- pierwotne zespoły przeładowania żelazem (hemochromatoza młodzieńcza (typ 2), atransferrynemia, hemochromatoza noworodkowa, afrykańska choroba przeładowania żelazem i inne jak hemochromatoza typu 3 (związana z TFR - receptorem transferryny) i typu 4 (choroba ferroportyny);
- wtórne (talasemia, niedokrwistość syderoblastyczna, przewlekła anemia hemolityczna, ataksja Friedricha i aceruloplazminemia, przewlekła choroba alkoholowa).


Diagnozowanie
Postawienie diagnozy nie jest łatwe. Lekarz musi umieć połączyć wystąpienie niecharakterystycznych objawów i wykonać różne badania. Nadmiar żelaza w organizmie może być łagodny lub skrajnie ciężki. Należy być świadomym, że wszelkie niewyjaśnione symptomy, jak powiększenie wątroby, brązowiejące zmiany skórne, osłabienie, spadek libido, zapalenie stawów i cukrzyca - mogą sygnalizować hemochromatozę.


Zalecane badania laboratoryjne w przypadku podejrzenia hemochromatozy:
- poziom żelaza we krwi (poziom podwyższony); norma u kobiet: 6,6-26 mmol/l (37-145mg/dl), u mężczyzn: 10,6-28,3 mmol/l (50-158mg/dl)





  • kobiety - 6,6-26 mmol/l (37-145 mg/dl)
  • mężczyźni - 10,6-28,3 mmol/l (50-158 mg/100dl)


  • http://www.poradnikzdrowie.pl/sprawdz-sie/badania/badania-biochemiczne-zalazo-fe-normy_35489.html






  • kobiety - 6,6-26 mmol/l (37-145 mg/dl)
  • mężczyźni - 10,6-28,3 mmol/l (50-158 mg/100dl)


  • http://www.poradnikzdrowie.pl/sprawdz-sie/badania/badania-biochemiczne-zalazo-fe-normy_35489.html






  • kobiety - 6,6-26 mmol/l (37-145 mg/dl)
  • mężczyźni - 10,6-28,3 mmol/l (50-158 mg/100dl)


  • http://www.poradnikzdrowie.pl/sprawdz-sie/badania/badania-biochemiczne-zalazo-fe-normy_35489.html
    - poziom ferrytyny (podwyższony); norma u kobiet: 10-200 μg/l, u mężczyzn: 15-400 μg/l
    - TIBC (cłkowita zdolność wiązania żelaza przez transferrynę); norma 44,8-73,4 µmol/l (250-410 µg/dl); w hemochromatozie prawidłowa lub niska
    - wysycenie transferryny; norma 20-40%; w hemochromatozie wysokie
    - UIBC (utajona zdolność wiązania żelaza); fizjologicznie około 60%; w hemochromatozie jest obniżona
    - ponadto obserwuje się wzrost poziomu kobaltu, magnezu, cynku oraz ołowiu we krwi
    - badania molekularne w poszukiwaniu mutacji genu HFE
    - USG, MRI, biopsja wątroby - określenie stopnia uszkodzenia
    - przebadani powinni być również krewni osoby chorej.

    Możliwości leczenia
    Najprostszą metodą wydalania żelaza z organizmu są upusty krwi 500ml krwi pełnej [3]. Początkowo mogą być wykonywane dwa razy w tygodniu nawet przez okres dwóch lat. Następnie podtrzymująco mogą być zlecane raz na kwartał u mężczyzn, a u kobiet np. dwa razy w roku. Mężczyźni wymagają więcej upustów krwi niż kobiety [1].
    Ponadto osoba chora musi regularnie stawiać się na badania krwi (morfologia, poziom żelaza i inne w zależności od wskazań).
    Jeśli pacjent ma niedokrwistość, choroby serca lub marskość wątroby, w celu usunięcia nadmiaru żelaza z organizmu stosowana jest deferoksamina. Lek ten wiąże - "chelatuje" żelazo. Kolejnym takim preparatem jest deferasirox.
    Gdy choroba jest zaawansowana, lekarze muszą zapobiec uszkodzeniom narządów. Wtedy pacjent wymaga wielospecjalistycznego leczenia.W przypadku schyłkowej niewydolności wątroby rozważany jest przeszczep wątroby [1, 2, 3].
    Ponadto zaleca się dietę ubogożelazową, z ograniczeniem podazy witaminy C (dozwolone są jednak owoce cytrusowe). Witamina C zwiększa wchłanianie żelaza w przewodzie pokarmowym. Alkohol także zwiększa wchłanianie żelaza, dlatego należy go unikać. Z uwagi na ryzyko zakażeń należy dbać o higieniczne przygotowywanie posiłków i ich dogotowanie [3].

    Zalecenia dietetyczne w hemochromatozie (ang.) >> tutaj



    Data ostatniej aktualizacji: 06.09.2017 r.

    Na podstawie:

    1. Porto G et all. EMQN best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of hereditary hemochromatosis (HH). 2016 Apr; 24(4): 479–495.
    2. NORD. Dostęp z dn. 31.08.17
    3. Orphanet. Dostęp z dn. 31.08.17
    4. GeneReviews. Dostęp z dn. 31.08.17

    Brak komentarzy:

    Prześlij komentarz