sobota, 2 lutego 2013

Klątwa Ondyny - czyli nocny horror

Ondyny to postacie znane z mitologii nordyckiej, prawdopodobnie zapożyczone z pradawnych opowieści słowiańskich. Były to boginki wodne wyróżniające się nieskazitelną urodą. Legendy głoszą, że jedna z nich zakochała się w mężczyźnie, który ze względu na swoją ludzką ułomność, nie dotrzymywał bogince wierności. Dlatego też rzucono na niewiernego kochanka tragiczną klątwę: cały czas musiał pamiętać o tym, żeby oddychać. Nietrudno się domyślić, że gdy ów mężczyzna zasnął, nie myślał o tym, by "pilnować" oddechu... Zmarł... W nawiązaniu do tej postaci, klątwą Ondyny określono zespół ośrodkowej hipowentylacji. Jednak w przypadku tej choroby oddech nie zostaje całkowicie wstrzymany. Ulega znacznemu spowolnieniu i spłyceniu, uniemożliwiając tym samym prawidłowe funkcjonowanie organizmu.

Jedną z najczęstszych postaci zespołu ośrodkowej hipowentylacji jest zespół wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji, którego objawy  można zaobserwować już po urodzeniu dziecka, do ukończenia pierwszego miesiąca życia. Łagodniejsze postacie zespołu ośrodkowej hipowentylacji rozwijają się nawet w późniejszych latach. Wszystkie postacie CCHS cechuje występowanie znacznego spłycenia oddechu z powodu nieprawidłowego funkcjonowania autonomicznego układu nerwowego. Jeśli hipowentylacja wystąpi później niż pierwszy rok życia, wówczas mówimy o zespole wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji o późnym początku (ang. later onset congenital central hypoventilation syndrome, LO-CCHS).

Ośrodkowy układ nerwowy nie jest w stanie "wysłać" impulsu nerwowego do przepony - głównego i największego mięśnia oddechowego, w celu wywołania jej skurczu i zainicjowania procesu oddychania. Należy wiedzieć, że osoby chore mają prawidłowo rozwinięty układ oddechowy. Istotą zespołu jest brak reakcji organizmu na zmiany poziomu tlenu i dwutlenku węgla we krwi, przez co nie dochodzi do stymulacji ośrodka oddechowego w rdzeniu przedłużonym (struktura odpowiedzialna m.in. za kontrolę oddychania, krążenia i temperatury), co sprawia, że pacjent oddycha płytko i wolno - czyli niewydolnie. Niewydolność oddechowa skutkuje niewystarczającym pobieraniem tlenu podczas oddychania i kumulowaniem dwutlenku węgla w organizmie, co doprowadza do kwasicy oddechowej - będącej zagrożeniem dla zdrowia i życia.

Synonimy:
  • ang. Ondine syndrome, Ondine curse - zespół Ondyny, klątwa Ondyny,
  • CCHS -  ang. Central congenital hypoventilation syndrome - zespół wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji,
  • ang. Congenital central alveolar hypoventilation syndrome - zespół wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji pęcherzykowej.

Zapadalność: 1:200 000 żywych urodzeń.

Przyczyny i dziedziczenie
Jak nazwa wskazuje, CCHS jest chorobą wrodzoną. Zatem dziecko rodzi się z nią, a objawy są widoczne już w pierwszych chwilach życia. Jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący (wystarczy otrzymać wadliwą kopię genu od jednego z rodziców, by rozwinęla się choroba). Rodzice około 5-10% dzieci z CCHS są nosicielami mutacji. Od każdego rodzica zawsze dziedziczymy po jednej kopii genu. Jeśli od każdego z rodziców dziecko otrzyma uszkodzoną kopię, istnieje podejrzenie, że płód może nie przeżyć ciąży.

Mutacja odpowiedzialna za wystąpienie zespołu wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji obejmuje gen PHOX-2B zlokalizowany na ramieniu krótkim chromosomu 4. Prawidłowy gen PHOX-2B charakteryzuje się występowaniem obszaru zawierającego 20 powtórzeń aminokwasu, znanego jako alanina. W przypadku CCHS występuje ich więcej: od 24 do 33, co określane jest ekspansją powtórzeń polialaninowych. Skutkiem mutacji są zaburzenia rozwoju tkanki nerwowej mózgu w okresie płodowym, który trwa do około 8 tygodnia ciąży.

Warto jeszcze wiedzieć, że u 16% dzieci z CCHS stwierdzono skojarzenie klątwy Ondyny z chorobą Hirschsprunga, co opisywane jest jako zespół Haddada.

U pozostałych osób, u których nie wykryto opisywanej wyżej mutacji PHOX-2B, mogą występować inne anomalie genetyczne w jego obrębie. Nazywane są ekspansjami powtórzeń niepolialaninowych (ang. non-polyalanine repeat expansion mutations, NPARM). Zaliczamy do nich mutacje: zmiany sensu, nonsensowne, przesuwające ramkę odczytu i  typu codon stop ( ich skutkiem są zmiany w obrębie białka kodowanego przez gen PHOX-2B).

Objawy, przebieg i diagnostyka
Hipowentylacja jest jednym z podstawowych objawów klątwy Ondyny. Może występować wyłącznie podczas snu lub w ciągu dnia, nawet gdy dziecko nie śpi.
Najczęściej u noworodków stwierdza się niewydolność oddechową podczas snu oraz upośledzenie odpowiedzi lub jej brak na hiperkapnię (wysoki poziom dwutlenku węgla w organizmie; podwyższenie ciśnienia parcjalnego dwutlenku węgla (pCO2) we krwi powyżej 45 mmHg) i hipoksemię (niski poziom tlenu we krwi, cechujący się spadkiem prężności tlenu we krwi tętniczej (pO2) poniżej 95-98 mmHg). Dziecko wymaga wtedy wspomagania oddechu poprzez zastosowanie wentylacji mechanicznej (udrożnienie dróg oddechowych i podłączenie do respiratora).
Obserwuje się także objawy wskazujące na zaburzenia utlenowania tkanek organizmu, jak okresowe zasinienie, bladość lub poszarzenie powłok skórnych. Dzieci częściej zapadają na infekcje układu oddechowego.
Na skutek niedotlenienia dochodzi do opóźnienia rozwoju dziecka (w tym słaby przyrost masy ciała i/lub wzrostu), niewydolności serca (kardiomiopatia z powodu "przepracowania" serca) i występowania napadów drgawkowych (niedotlenienie mózgu). Niepokojące są okresy bezdechów, będące stanem zagrożenia życia.
Hipowentylacja w przebiegu klątwy Ondyny najbardziej jest widoczna podczas snu, zwłaszcza w fazie NREM, co  jest szczególnie istotne w badaniu snu. Aby nie zafałszować wyników, diagnostyka choroby podczas snu nie może boleć i wywoływać lęku, gdyż to indukuje hiperwentylację (stan przeciwny do hipowentylacji, przebiegający z przyspieszeniem oddechu), dlatego zaleca się wykonanie badania polisomnograficznego wraz z rejestrowaniem oksymetrii i czynności krążeniowo-oddechowej.

Hipowentylacja w ciągu dnia może zostać wykryta poprzez monitorowanie poziomu SpO2 (saturacja krwi, czyli wysycenie hemoglobiny tlenem) i pCO2. Jeśli SpO2 jest mniejsze niż 95%, a pCO2 powyżej 50 mmHg, wówczas mówimy o hipowentylacji. Badaniami pomocnymi w określeniu ich poziomu, są: pulsoksymetria nieinwazyjna (czujnik na palec) i gazometria krwi tętniczej.

Oprócz zaburzeń oddychania, w zespole wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji obserwowane są wady układu pokarmowego:
  • choroba Hirschsprunga (brak śródściennych zwojów nerwowych w dalszym odcinku jelita grubego, skutkujące m.in. wystąpieniem uporczywych zaparć),
  • refluks żołądkowo-przełykowy,
  • niestrawność,
  • dysfagia, czyli zaburzenia połykania ( dotycząca pokarmów stałych).

Z CCHS mogą współwystępować guzy (nowotworowe i nienowotworowe), jak nerwiak zarodkowy, guzy nadnerczy, guzy w obrębie klatki piersiowej i rdzenia kręgowego. Stwierdza się również zaburzenia autonomiczne pod postacią arytmii serca (zaburzenia rytmu serca, mogące prowadzić do zawrotów głowy i omdleń, a także okresu asystolii i nagłego zatrzymania krążenia; nieprawidłowa reakcja źrenic na światło, epizody wzmożonej potliwości - z powodu nagromadzenia się dwutlenku węgla w organizmie; nadmierne pragnienie; wahania ciśnienia tętniczego krwi i temperatury ciała - zwykle jej obniżenie).

Dodatkowe objawy, które są notowane w przebiegu CCHS, to: obniżony próg lęku, trudności w nauce oraz niedosłuch i zaburzenia wzroku. Osoby dotknięte opisywanym zaburzeniem, wykazują szczególną wrażliwość na substancje hamujące ośrodek oddechowy np. alkohol, narkotyki, dopalacze, leki opioidowe. Zażywanie ich doprowadza do zatrzymania oddechu i krążenia, a nieudzielenie właściwej pomocy skutkuje zgonem.

Kryteria sugerujące rozpoznanie klątwy Ondyny: 
  • stała hipowentylacja podczas snu (PaCO2 >60 mm Hg),
  • wystąpienie objawów w ciągu pierwszych lat życia,
  • brak współistniejącej choroby płuc lub dysfunkcji nerwowo-mięśniowej, mogącej powodować hipowentylację,
  • brak współistniejącej choroby serca.

Od 2003 r. możliwe jest wykonanie badań genetycznych w kierunku zespołu wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji. Badania wykrywają najczęstszą mutację genu PHOX-2B występującą u około 90% pacjentów z CCHS. Możliwe jest przeprowadzenie badań genetycznych przed i po urodzeniu dziecka. W pierwszym przypadku trzeba się liczyć z wykonaniem inwazyjnej diagnostyki prenatalnej np. amniopunkcja genetyczna. Konieczna jest także diagnostyka genetyczna rodziców i rodzeństwa w celu zidentyfikowania nosicielstwa mutacji u osób bez objawów oraz dorosłych z łagodną hipowentylacją, której przyczyn nie udało się ustalić. U niektórych mutacja nie występuje we wszystkich komórkach ciała, co określamy jako mozaicyzm genetyczny (dlatego pobierany jest materiał do badań z różnych tkanek). Czasem wyniki badań genetycznych są negatywne, ale wtedy należy poszukiwać innych przyczyn zaburzenia.

Warto wiedzieć, że w grupie pacjentów zmagających się z przewlekłą hipowentylacją i zespołem hipowentylacji o późnym początku, a także obturacyjnym bezdechem sennym może zostać wykryta mutacja PHOX-2B. Zwykle jest to krótsza ekspansja alaniny. U dorosłych przyspieszenie wystąpienia hipowentylacji może zostać indukowane np. zażyciem środków uspokajających lub opioidowych leków przeciwbólowych, czy też znieczuleniem ogólnym.

Diagnostyka różnicowa
Klątwę Ondyny należy różnicować z chorobami wiodącymi do hipowentylacji, jak miastenia, choroby płuc, serca, czy pnia mózgu (tu znajduje się ośrodek oddechowy). U małych dzieci, trzeba wziąć pod uwagę stopień niedorozwoju mózgu, mięśni oddechowych, wady serca, bezdechy śródsenne, obecność guzów, stany pourazowe, wady anatomiczne górnych dróg oddechowych, czy asfiksję (zamartwica, stan niedoboru tlenu w organizmie) oraz następujące zespoły genetyczne:
- miopatia miotubularna związana z chromosomem X;
- miopatia typu multiminicore;
- wrodzony zespół miasteniczny;
- zespół Moebiusa;
- zespół ROHHAD (ang. Rapid-onset Obesity, Hypoventilation, Hypothalamic, Autonomic Dysfunction, szybko narastająca otyłość o wczesnym początku, dysfunkcja podwzgórza, hipowentylacja oraz zaburzenia układu autonomicznego);
- padaczka.

Możliwości leczenia
Nie ma przyczynowych metod leczenia choroby. Niewystarczająca okazuje się także tlenoterapia bierna. CCHS nie ustępuje samoistnie. Nie ma jednego schematu postępowania wobec pacjentów. Metody wspomagania oddechu powinny być indywidualnie dobrane w odniesieniu do wieku pacjenta, stopnia nasilenia choroby, preferencji opiekunów oraz doświadczenia centrum medycznego sprawującego opiekę nad dziećmi z CCHS.

Postępowaniem z wyboru u noworodków i małych dzieci jest wykonanie tracheostomii (wykonanie otworu pomiędzy chrząstkami krtani i wprowadzenie w jej światło specjalnej rurki) oraz zastosowanie wentylacji mechanicznej w trybie CPAP (ang. Continous Positive Airway Pressure – stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych). Szybkie zapobieganie hipoksji jest konieczne dla ochrony układu nerwowego dziecka i jego rozwoju.

Jeśli wykonanie tracheostomii jeszcze nie jest konieczne, wówczas zaleca się nieinwazyjną wentylację mechaniczną (ang. noninvasive ventilation – NIV) przez maskę twarzową np. pełnotwarzową. Wykorzystuje się również wentylację mechaniczną ciśnieniem ujemnym (ang. negative pressure ventilation, NPV).
Wspomaganie wentylacji niesie jednak ze sobą pewne zagrożenia, którym można zapobiegać przez umiejętną pielęgnację. Zaliczamy do nich infekcje, nieszczelność i przecieki podawanego powietrza przez maskę lub nieszczelne rury od respiratora oraz niedrożność dróg oddechowych (np. z powodu zaczopowania rurki tracheostomijnej wydzieliną oskrzelową bądź niedrożność niezainstrumentowanych dróg oddechowych pod wpływem wentylacji ujemnymi ciśnieniami). Należy więc przestrzegać podstawowych zasad higieny podczas odsysania wydzieliny z dróg oddechowych (mycie rąk), stosować sprzęt jednorazowy, systematycznie wymieniać rury i filtry od respiratora, właściwie dobierać rozmiary masek do wentylacji. Podczas wentylacji nieinwazyjnej, trzeba zwrócić uwagę na to, by nie zaciskać maski zbyt mocno na twarzy, gdyż mogą rozwinąć się długo gojące się odleżyny. Sprzęt do wentylacji powinien podlegać regularnej kontroli i konserwacji. Wszelkie usterki należy niezwłocznie zgłaszać członkom zespołu wentylacji domowej pod której opieką pacjent się znajduje.
Dziecko z klątwą Ondyny musi być pod stałą opieką rodziców lub innych opiekunów, także w nocy - mimo wentylacji przez respirator. W każdej sytuacji może dojść np. do rozłączenia rur, przecieku powietrza, czy też zajdzie potrzeba odessania wydzieliny z dróg oddechowych (respirator alarmuje m.in. o wysokim ciśnieniu w drogach oddechowych na skutek kaszlu (choć nie zawsze)). O tym wszystkim opiekunowie zostają poinformowani przez zespół domowej wentylacji. Założenie rurki tracheostomijnej z tzw. zastawką mowy umożliwia normalną werbalną komunikację.

Ponadto niezwykle istotna jest rzetelna rehabilitacja oddechowa i toaleta drzewa oskrzelowego u osób wentylowanych mechanicznie. Pacjent powinien zostać nauczony wykonywania ćwiczeń oddechowych i samopielęgnacji rurki tracheostomijnej. Do czasu, gdy jest w wieku dziecięcym, w tym zakresie powinna zostać przeszkolona rodzina lub opiekunowie. Nie wolno zapominać o zleconych przez lekarza inhalacjach i oklepywaniu pleców oraz klatki piersiowej przed odessaniem wydzieliny z dróg oddechowych. Istotne jest także utrzymanie prawidłowego mikroklimatu w pokoju dziecka (wietrzenie, temperatura około 22 stopni C, nawilżanie powietrza podczas upałów i w sezonie grzewczym).

W leczeniu zespołu wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji proponowane jest także wszczepiane rozrusznika przepony. Urządzenie zastępuje niedocierający impuls nerwowy z mózgu do przepony, który wywołuje jej skurcz. Stymulacja może następować w dwojaki sposób: poprzez bezpośredni rozrusznik przepony stymulujący ten mięsień specjalnymi połączeniami oraz rozrusznik nerwu przeponowego, który stymuluje nerw zaopatrujący przeponę. Pierwsza metoda jest nowa i jeszcze analizowana. Druga metoda jest stosowana od lat i cechuje ją duża wydajność.

Leczeniu podlegają również wady towarzyszące CCHS. Niekiedy bywa konieczne założenie rozrusznika serca, a także operacje z powodu choroby Hirschsprunga. Początkowo wyłaniana jest kolostomia, a następnie usuwane są zmienione chorobowo fragmenty jelita i odtwarzana jest prawidłowa ciągłość jelit aż do odbytu. W wyspecjalizowanych ośrodkach wykonuje się te wszystkie czynności w trakcie jednej operacji. Często jednak jest to procedura wieloetapowa. Guzy nowotworowe należy usunąć chirurgicznie. Przeprowadzana jest także chemioterapia w niektórych przypadkach neuroblastoma.

Pacjenci z CCHS mogą być poddawani znieczuleniu ogólnemu i miejscowemu. Zaleca się jednak unikanie takich środków anestetycznych jak podtlenek azotu, leki uspokajające i propofol. Przed znieczuleniem należy ocenić pracę serca i objawy mogące świadczyć o zaburzeniach autonomicznego układu nerwowego.  Anestezjolog powinien przeanalizować dotychczasowy przebieg leczenia, w tym wspomaganie oddechu, by dobrać właściwe parametry wentylacji podczas znieczulenia ogólnego. Czasem konieczna jest wymiana rurki tracheostomijnej bez mankietu, na posiadającą mankiet uszczelniający. Po znieczuleniu ogólnym pacjent powinien wybudzać się stopniowo i być stale monitorowany (EKG, SpO2, CO2, liczba oddechów, ciśnienie krwi, temperatura ciała, poziom glukozy we krwi). Cały czas musi być dostępny dla niego respirator, dlatego też jeśli trzeba wykonać operację, najlepiej wybierać te szpitale, w których funkcjonuje oddział intensywnej terapii. Bezpieczniej będzie, gdy pacjent po znieczuleniu ogólnym zostanie minimum dobę na obserwacji w szpitalu. 

Zaleca się by dzieci z CCHS były szczepione przeciwko chorobom zakaźnym według procedur obowiązujących w danym kraju. Ponadto trzeba wziąć pod uwagę szczepienia dodatkowe np. przeciw grypie, meningokokom i pneumokokom. Stosuje się również terapię Palivizumabem, czyli przeciwciałami przeciwko syncytialnemu wirusowi oddechowemu (ang. Respiratory Syncytial Virus, RSV) przez pierwsze dwa lata życia u dziecka przewlekle wentylowanego, na początku sezonu infekcji RSV (jesień, koniec zimy, początek wiosny).

Pomimo wysokiej śmiertelności i niemal stałej zależności od wentylacji mechanicznej, długoterminowe skutki wrodzonej centralnej hipowentylacji ostatecznie może poprawić opieka i inetrwencje wielodyscyplinarnego zespołu specjalistów i skoordynowana obserwacja chorych.


 ***


14 listopada 2015 r. - Pierwszy Międzynarodowy Dzień CCHS

http://chorobyrzadkie.blogspot.com/2015/11/14-listopada-2015-pierwszy.html




Opracowano na podstawie:
  1. Weese-Mayer D. E. et all. An Official ATS Clinical Policy Statement: Congenital Central Hypoventilation Syndrome. Am J Respir Crit Care Med Vol 181. pp 626–644, 2010
  2. Trang H, Dehan M, Beaufils F, et al. The French Congenital Central Hypoventilation Syndrome Registry: general data, phenotype, and genotype. Chest. 2005 Jan. 127(1):72-9
  3. Jaiyeola P, El-Metwally D, Viscardi R et all. Congenital hypoventilation syndrome and Hirschsprung's disease - Haddad syndrome: A neonatal case presentation. J Neonatal Perinatal Med. 2015 Jul 31;8(2):165-8
  4. Irahara K., Ogata T., Ozawa H. et all. [Abstract] Relation between psychological development and respiratory management in patients with congenital central hypoventilation syndrome in Japan. No To Hattatsu. 2015 Sep;47(5):343-7
  5. National Organization for Rare Disorders Dostęp z dn. 14.X.2015 r.
  6. Orphananesthesia.org. Dostęp z dn. 14.X.2015 r. 
  7. Genetics Home Reference Dostęp z dn. 14.X.2015 r.

5 komentarzy:

  1. świetny atrykuł, pozdrawiam

    OdpowiedzUsuń
  2. witam, dziękuję za artykuł, od roku stwierdzono u mojej siostry ta chorobe. Płakać się chce ma 5 lat i szczerze pierwszy raz się słyszy że istnieja takie choroby.... :(

    OdpowiedzUsuń
    Odpowiedzi
    1. Nie ma za co. To jest specyfika chorób rzadkich. Niewiele osób o nich wie, dopóki nie dotknie kogoś bezpośrednio... Na szczęście medycyna ciągle się rozwija. Lekarze uczą się nowych chorób - niektóre są bardzo "młode". Życzę wytrwałości i powodzenia!

      Usuń
  3. Ehhhh nie przyjemnie się to czyta, gdy ktoś bliski jest chory na taką chorobę.... Potwierdzono u nas w rodzinie że moja Siostra jest chora na zespol rohhad. Moja siostra ma 5lat i od lutego zaczely się dziać rzeczy o których żadna matka by nie chciała aby ją to kiedyś spotkało.... w tej chwili leży w Prokocim w Krakowie na intesywnej terapii ....Leży już drugi miesiąc w tej chwili jest wybudzana radzi sb świetnie, jest po dwóch zabiegach jak usunięcia guzow na krtani i trachsominej. .. i co dalej? gdzie mamy szukać pomocy???? Jeśli chodzi o artykuł jest w nim dużo informacji więc dziekuje z góry !

    OdpowiedzUsuń
    Odpowiedzi
    1. Zespół ROHHAD również zostanie "potraktowany" osobno na blogu. Gdzie szukać pomocy? Myślę, że najlepiej odpowiedzą:
      http://zdejmijklatwe.blogspot.com/p/kontakt_11.html
      https://www.facebook.com/zdejmijklatwe/?fref=ts

      Usuń