piątek, 24 sierpnia 2012

Choroba Taya-Sachsa - choroba wybranych ludzi

Niektóre grupy etniczne cechują się hermetycznością, co oznacza zablokowanie "napływu świeżej krwi" do społeczności jaką tworzą. Nie dopuszcza się do niej osób spoza kręgu, co oznacza, że małżeństwa bardzo często zawierane są między osobami spokrewnionymi. Zatem społeczność hermetyczna oprócz specyficznej dla siebie kultury, czy religii, cechuje się pewnymi zmianami genetycznymi. Potomstwo osób spokrewnionych ze sobą np. małżeństwa między kuzynostwem, albo wujem a siostrzenicą, niestety jest obciążone dużym ryzykiem wystąpienia mutacji genetycznych, które stanowią przyczynę poważnych chorób i zaburzeń rozwojowych. Jedną z nich jest choroba Taya-Sachsa - czyli lizosomalna choroba spichrzeniowa, w której przebiegu dochodzi do odkładania się gangliozydu GM2 w komórkach ośrodkowego układu nerwowego, co doprowadza do neurodegeneracji. Choroba najczęściej występuje w populacji Żydów Aszkenazyjskich, Luizjańskich Cajunów i Amiszów (Pennsylvania Dutch). Przebieg niemowlęcej postaci choroby jest ciężki, a rokowania są niepomyślne. Do tej pory nie opracowano skutecznej metody leczenia, a postępowanie opiera się na opiece paliatywnej.

Synonimy:
  • ang. B Variant GM2-Gangliosidosis - wariant B gangliozydozy GM2,
  • ang. GM2 Gangliosidosis, Type 1 - gangliozydoza GM2 typu 1
  • ang. Hexoaminidase Alpha-Subunit Deficiency (Variant B) - niedobór heksoaminidazy alfa (wariant B),
  • ang. Hexosaminidase A deficiency - niedobór heksoaminidazy A,
  • ang. HEXA deficiency - niedobór HEXA,
  • ang. Sphingolipidosis, Tay-Sachs - sfingolipidoza Tay Sachsa,
  • TSD.

Numery w klasyfikacjach
OMIM
ORPHA
ICD-10
272800845E75.0

Epidemiologia
Choroba Taya-Sachsa występuje z częstością 1 : 320 000 żywych urodzeń w populacji ogólnej [1]. 
Przed przeprowadzeniem populacyjnych badań przesiewowych nosicieli, a także przed wdrożeniem edukacji oraz poradnictwa profilaktycznego choroby Taya-Sachsa w populacjach żydowskich, rozpowszechnienie choroby wśród Żydów Aszkenazyjskich wynosiło: 1: 3600 urodzeń, a nosicielstwo mutacji patogennej: 1:30[2].
Częstość występowania wariantów założycielskich wśród Żydów Aszkenazyjskich, u których rodzice i czworo dziadków było Żydami Aszkenazyjskimi wynosiła 1 :27,4 dla insercji 1278insTATC (c.1274_1277dupTATC) stanowiących około 80% zmutowanych alleli [3][4].
Dzięki poradom genetycznym na temat nosicielstwa zidentyfikowanego poprzez badania przesiewowe nosicieli oraz monitorowania ciąż zagrożonych, częstość występowania choroby Tay-Sachsa w populacji Żydów Aszkenazyjskich w Ameryce Północnej została zmniejszona o ponad 90% [2].

Wśród Żydów sefardyjskich i wszystkich populacji nieżydowskich zaobserwowano niższą o około 100 razy zapadalność na chorobę Taya-Sachsa. Również częstość występowania nosicielstwa jest dziesięciokrotnie niższa (między 1: 250 a 1: 300) w tych społecznościach. Warto wiedzieć, że chorobę Taya-Sachsa zanotowano we wszystkich grupach etnicznych, rasowych i religijnych [2].
 
Należy podkreślić, że niektóre względnie odizolowane genetycznie populacje, również cechują się występowaniem wariantów chorobotwórczych genu HEXA. W tych przypadkach rozpowszechnienie choroby jest porównywalne do populacji Żydów Aszkenazyjskich lub nawet wyższe. A są to:
  • Franko-Kanadyjczycy (ang. French Canadians) ze wschodniej części doliny rzeki Świętego Wawrzyńca w Quebecu,
  • Luizjańscy Cajunowie (ang. Cajuns from Louisiana),
  • Stary Zakon Amiszów w Pensylwanii (ang. The Old Order Amish in Pennsylvania)[2].
Postać dorosłych choroby Tay-Sachsa może zostać w ogóle nie rozpoznana lub niedostatecznie zdiagnozowana, więc dokładne oszacowanie rozpowszechnienia jest utrudnione [5].

Pełną informacją na temat osób z chorobą Taya-Sascha zdiagnozowanych w Polsce dysponuje Stowarzyszenie Chorych na Mukopolisacharydozę i Choroby Rzadkie.

Przyczyny i dziedziczenie
Dziewczynka z zespołem Taya-Sachsa: www.trialsitenews.com
Za wystąpienie choroby odpowiedzialne są mutacje genu HEXA, zlokalizowanego na ramieniu locus: 15q23-q24)[4][5]. Zawiera on instrukcje dla prawidłowego wytwarzania białka będącego enzymem, o nazwie beta-heksoaminidaza A, która odgrywa dużą rolę w komórkach mózgu i rdzenia kręgowego. Beta-heksoaminidaza A znajduje się w lizosomach komórkowych, czyli organellach komórki, odpowiadających za trawienie wewnątrzkomórkowe. W lizosomach dochodzi do rozpadu toksycznych dla komórek substancji. Stanowią one również ośrodki "recyklingu" komórkowego. Beta-heksoaminidaza A znajdująca się w lizosomach pomaga rozkładać substancję tłuszczową, znaną jako gangliozyd GM2 [4].
długim chromosomu 15 (

Mutacje genu HEXA doprowadzają do wytwarzania nieprawidłowej beta-heksoaminidazy A, przez co jej aktywność w lizosomach zostaje zakłócona. Rozkład gangliozydu GM2 jest niewystarczający, przez co gromadzi się on w lizosomach komórek nerwowych, doprowadzając do neurodegeneracji, czyli postępującego uszkodzenia komórek ośrodkowego układu nerwowego [5]. Choroba Taya-Sachsa należy zatem do lizosomalnych chorób spichrzeniowych [2][5].

TSD dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że dziecko musi odziedziczyć od rodziców dwie zmutowane kopie genu HEXA (po jednej od każdego rodzica). Rodzice chorego dziecka są nosicielami mutacji chorobotwórczej, ale sami nie mają objawów choroby [4].

W oparciu o wiek wystąpienia pierwszych objawów i przebieg kliniczny, opisano trzy postacie choroby Tay-Sachsa: niemowlęcą, młodzieńczą oraz postać dorosłych. Każda z nich różni się od siebie natężeniem objawów, rokowaniem, a także okresem przeżycia. Postacie o późniejszym początku charakteryzuje wolniejszy przebieg i bardziej różnorodne objawy neurologiczne [2].

Postać niemowlęca choroby Taya-Sachsa
Jest to klasyczna postać choroby Taya-Sascha, którą cechuje ciężki przebieg. Aktywność beta-heksominidazy A w leukocytach i fibroblastach skóry jest nieobecna lub bardzo niska. Pierwsze niepokojące objawy są obserwowane między 3. a 6. miesiącem życia [4]. Najwcześniejszym jest  nadmierna/przedłużona reakcja przestrachu na nagły, nieoczekiwany hałas (co może być związane z nadwrażliwością na dźwięki). Pojawia się osłabienie mięśni szkieletowych, łagodne mioklonie (zrywania) lub drżenia mięśniowe [5]. Choroba szybko postępuje doprowadzając do ciężkiej niepełnosprawności. Po 8-10. miesiącu życia notowane jest upośledzenie rozwoju psychoruchowego (zbyt powolne wzrastanie, regresja rozwoju), a także hipotonia mięśniowa, mimowolne skurcze mięśniowe, spastyczność, amaurozą (całkowita lub częściowa utrata wzroku) i megalencefalią (wielkomózgowie). Dzieci nie nawiązują kontaktu wzrokowego. Możliwe jest także wystąpienie oczopląsu. Podczas badania dna oka często obserwuje się objaw czerwonej wisienki, czyli wiśniowo-czerwonej kropki na siatkówce będącej obrazem prześwitujących przez uszkodzoną plamkę naczyń krwionośnych błony naczyniowej oka. Objaw ten nie jest jednak specyficzny dla choroby, ale występuje u 90% pacjentów z chorobą Taya-Sachsa [5]. 
Dzieci stają się apatyczne lub też drażliwe. Osłabienie mięśni szkieletowych jest postępujące i skutkuje wiotkością ciała, niedowładami, a w efekcie brakiem możliwości poruszania się. W miarę upływu czasu pojawiają się napady drgawek, zaburzenia połykania, postępująca utrata słuchu, dezorientacja i demencja. Dzieci przestają reagować na otoczenie. Około 3.-5. roku życia dochodzi do wyniszczenia organizmu dziecka, niewydolności oddechowej i powikłań doprowadzających do śmierci w okresie wczesnego dzieciństwa [5].

Postać młodzieńcza/podostra choroby Taya-Sachsa
Jest rzadko występującą postacią TSD. Pierwsze objawy są obserwowane między 2. a 10. rokiem życia. W początkowym etapie choroby, dziecko zaczyna poruszać się niezdarnie. Pojawiają się także zaburzenia koordynacji ruchowej z powodu ataksji. Ponadto rozwijają się problemy behawioralne, dochodzi do postępującej utraty mowy, umiejętności życiowych oraz sprawności intelektualnej. Może wystąpić objaw czerwonej wisienki w badaniu dna oka, jak również zanik nerwu wzrokowego, czy zwyrodnienie barwnikowe siatkówki. W kolejnym stadium obserwowana jest apatia oraz mniejsza reakcja na swoje środowisko i otoczenie. Zagrażające życiu powikłania jak np. wyniszczenie występują zwykle w wieku około 15 lat. Chorzy dożywają okresu późnego dzieciństwa lub dojrzewania [5].
 
Postać dorosłych/przewlekła/późna choroby Taya-Sachsa
Przypadki postaci dorosłych są bardzo rzadkie, niekiedy także pozostają niezdiagnozowane. Pierwsze objawy obserwuje się od okresu dojrzewania do około połowy trzeciej dekady życia, a nawet w wieku 60-70 lat (wtedy dominujące są mniejsze problemy mięśniowe) [5].  Objawy i ich nasilenie są różnorodne.  Jako jedne z pierwszych mogą pojawić się: niezdarne poruszanie się, zaburzenia nastroju, osłabienie mięśni, a także ich zaniki. W miarę upływu czasu dołączają się: drżenia i zrywania mięśniowe, fascykulacje, dysartria (niewyraźna mowa), ataksja (niezdolność koordynowania ruchów dobrowolnych), dysfagia (trudności w przełykaniu) oraz dystonie (mimowolne ruchy wyginania i skręcania), a u niektórych też spastyczność. Następnie obserwuje się trudności z chodzeniem, bieganiem itp. W ciężkich przypadkach konieczne jest stosowanie urządzeń pomocniczych jak wózek inwalidzki. U niektórych pojawią się poważne zaburzenia psychiatryczne (utrata kontaktu z rzeczywistością, paranoja, omamy, epizody dwubiegunowe i depresja) oraz behawioralne (krótki czas uwagi, zmiany osobowości) [5]. Opisano dwie postaci kliniczne późnej choroby Taya-Sachsa:
  • podobny do atypowej choroby Friedreicha, z ataksją rdzeniowo-móżdżkową, ale bez objawów sercowych lub szkieletowych, 
  • młodzieńcza amyotrofia kręgosłupa przypominająca zespół Kugelberga-Welandera [4].  
Dziecko z chorobą Taya-Sachsa
https://www.mun.ca/biology/scarr/iGen3_04-05.html
Diagnoza stawiana jest na podstawie objawów klinicznych, wywiadu (historia chorób w rodzinie, pochodzenie etniczne) oraz wyniku badań aktywności enzymatycznej beta-heksoaminidazy (brak lub prawie nieobecna aktywność w leukocytach i fibroblastach skóry) oraz badań genetycznych (warianty patogenne HEXA). Należy przeprowadzić konsultację genetyczną, neurologiczną, okulistyczną, laryngologiczną, audiometryczną, logopedyczną i inne według potrzeb. W ciężkich postaciach należy również zadbać o konsultację ze specjalistą medycyny paliatywnej.

Zalecane są badania przesiewowe w populacjach obciążonych, w celu określenia nosicielstwa mutacji chorobotwórczej HEXA, jak również diagnostyka genetyczna członków rodziny probanda. Diagnostyka przedimplantacyjna i prenatalna jest możliwa po określeniu mutacji chorobotwórczej w danej rodzinie [2].

Diagnostyka różnicowa:

Wspólny objaw
Choroba
objaw czerwonej wisienki
niemowlęca choroba Gauchera
gangliozydoza GM1
galaktosialidoza
choroba Niemanna-Picka typu A
choroba Sandhoffa
Regresja neurologiczna w pierwszym półroczu życia
choroba Krabbego
choroba Canavan
choroba Alexandra
choroba Santavuori-Haltia (niemowlęca ceroidolipofuscynoza neuronalna)
choroba Bielschowsky-Jansky (późno-niemowlęca ceroidolipofuscynoza neuronalna)
niemowlęca choroba Gauchera
Młodzieńczy niedobór HEX A
wariant choroby Sandhoffa (niedobór HEX A i HEX B)
choroba Battena
inne choroby neurodegeneracyjne
Niedobór niedobór HEX A o późnym początku
rdzeniowy zanik mięśni typu 3
ataksja Freidreicha
stwardnienie boczne zanikowe
choroba Kufsa
lizosomalne choroby spichrzeniowe [2]
 

Możliwości leczenia
Na chwilę obecną leczenie przyczynowe jest niedostępne, a rokowanie dla dzieci z chorobą Taya-Sachsa jest niepomyślne. Postępowanie jest objawowe i wspomagające, ukierunkowane na zachowanie odżywienia i nawodnienia, leczenie infekcji, ochronę dróg oddechowych i kontrolę napadów drgawkowych [2]. Dziecko powinno znaleźć się pod opieką doświadczonego pediatry, neurologa, specjalisty opieki paliatywnej. Niezbędne jest poradnictwo genetyczne oraz opieka psychologiczna dla rodzin [5].

W przypadku zaburzeń połykania i trudności w karmieniu zakładana jest sonda lub gastrostomia odżywcza, przez które podawany jest pokarm i płyny. Należy też zapobiegać zaparciom. Zaburzenia oddychania wymagają wsparcia tlenoterapią. Wykonywana jest także rehabilitacja oddechowa (inhalacje, oklepywanie, odsysanie wydzieliny). Napady drgawkowe można opanować stosując konwencjonalne leki przeciwpadaczkowe, takie jak benzodiazepiny, fenytoina i/lub barbiturany. Należy pamiętać, że napady są postępujące i mogą zmieniać się pod względem rodzaju i ciężkości [2]. U chorych z późną chorobą Taya-Sachsa, zaleca się stosowanie standardowe leków przeciwpsychotycznych lub przeciwdepresyjnych, jeśli występują objawy psychiatryczne jak psychoza, czy depresja [2].

Trwają badania nad opracowaniem enzymatycznej terapii zastępczej dla pacjentów z chorobą Taya-Sascha. Enzymatyczna terapia zastępcza polega na zastąpieniu brakującego enzymu u osób z jego niedoborem lub brakiem. Wytworzono syntetyczne wersje brakujących enzymów, które są wykorzystywane w leczeniu lizosomalnych chorób spichrzeniowych, jak zespół Hurler, choroba Fabry'ego i chorobą Gauchera. Terapia enzymatyczna okazała się nieskuteczna u osób z chorobą Taya-Sachsa z powodu trudności w przekroczenia bariery krew-mózg przez enzym zastępczy [5][6].

Kolejną badaną opcją leczenia jest terapia genowa. Byłoby to leczenie przyczynowe doprowadzające do wyleczenia z choroby. Istotą terapii genowej jest zastąpienie wadliwego genu HEXA prawidłowym, w celu włączenia wytwarzania prawidłowej beta-heksoaminidazy A i niedopuszczenia do dalszego rozwoju choroby. Niestety na chwilę obecną nie opracowano wektora, który przeniósłby prawidłowy gen do materiału genetycznego osoby chorej [5][7].

Terapia chaperonowa, czyli z wykorzystaniem tzw. białek opiekuńczych, to kolejna badana metoda leczenia w chorobie Taya-Sachsa. Jej istotą jest poprawa funkcji enzymów. Małe cząsteczki chaperonowe łączą się z cząsteczkami nowo utworzonej heksozoaminidazy A, zanim zmutowany enzym zostanie rozbity i kierują je do lizosomu, gdzie mogą pełnić swoją normalną funkcję. Co ważne, taka cząsteczka może również przekroczyć barierę krew-mózg. Terapia ta jest dopiero w początkowej fazie badań i konieczne będą dalsze badania w celu ustalenia jej długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności [5][8].

W leczeniu choroby Taya-Sachsa wypróbowano też pirymetaminę. U pacjentów obserwowano    zwiększoną aktywność heksozoaminidazy A po jej wdrożeniu. Jednakże ta zwiększona aktywność nie doprowadziła do zauważalnej poprawy objawów neurologicznych lub psychiatrycznych. Konieczne są dalsze badania, by wyjaśnić czy pirymetamina ma jakikolwiek wpływ na przebieg choroby [9].

Nieskuteczne okazały się próby leczenia z wykorzystaniem: N-deoksynojirimycyny, infuzji komórkowych oraz przeszczepu szpiku kostnego [2].

Opracowano na podstawie:
  1. Baumann N, Turpin J. Tay-Sachs diesease. Orphanet 2006 
  2. , Initial Posting: ; Last Update: August 11, 2011.
  3. Scott SA, Edelmann L, Liu L, Luo M, Desnick RJ, Kornreich R. Experience with Carrier Screening and Prenatal Diagnosis for Sixteen Ashkenazi Jewish Genetic Diseases. Hum Mut. 2010;31:1240–50
  4. Genetics Home References. Tay-Sachs disease: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/tay-sachs-disease#definition
  5. Tay-Sachs disease. National Organization for Rare Diseases. https://rarediseases.org/rare-diseases/tay-sachs-disease/  
  6. Solovyeva VV, Shaimardanova AA, Rizvanov AA. New Approaches to Tay-Sachs Disease Therapy. Front Physiol. 2018; 9: 1663. Published online 2018 Nov 20. doi: 10.3389/fphys.2018.01663
  7. Promising Results Reported in Tay-Sachs Gene Therapy Trialhttps://www.genengnews.com/insights/promising-results-reported-in-tay-sachs-gene-therapy-trial/ 
  8. Suzuki Y. Emerging novel concept of chaperone therapies for protein misfolding diseases.
    Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2014 May 9; 90(5): 145–162. doi: 10.2183/pjab.90.145
  9. Osher E, Fattal-Valevski A, Sagie L et all. Effect of cyclic, low dose pyrimethamine treatment in patients with Late Onset Tay Sachs: an open label, extended pilot study. 2015 Apr 17;10:45. doi: 10.1186/s13023-015-0260-7.

Brak komentarzy:

Publikowanie komentarza