Glikogenoza typu IX

Glikogenoza typu IX  to grupa rzadkich chorób, których istotą jest zaburzenie metabolizowania glikogenu z powodu niedoboru kinazy fosforylazy. To jedne z najłagodniejszych postaci tzw. zaburzeń spichrzania glikogenu. Jeśli ktoś choruje na glikogenozę typu IX, wówczas w jego organizmie dochodzi do nieprawidłowego magazynowania glikogenu w wątrobie i/lub mięśniach, a sporadycznie również w sercu, zamiast jego prawidłowego wykorzystywania w okresie głodu lub wysiłku fizycznego. U pacjentów zwykle występuje powiększenie wątroby, zwane hepatomegalią oraz obniżone napięcie mięśniowe (hipotonia) o nieznacznym nasileniu, a także opóźnienie wzrostu. W przypadku glikogenozy typu IX spadek poziomu glukozy we krwi występuje dopiero po długotrwałej głodówce. Warto wiedzieć, że objawy te zanikają wraz z wiekiem, dzieci choć początkowo rosną powoli, rozwijają się normalnie, a dorośli pacjenci stają się zwykle bezobjawowymi nosicielami choroby.

Synonimy:

• GSD-IX (Glycogen Storage Disease IX type) - choroba spichrzeniowa glikogenu, glikogenoza, typu IX,
• PhK deficiency (Phosphorylase Kinase deficiency) - niedobór kinazy fosforylazy.

Zapadalność: 1 : 100 000 urodzeń. Postacie glikogenozy typu IX obejmujące mięśnie lub wątrobę i mięśnie są rzadsze, a częstość ich występowania jest jeszcze nieznana.

Przyczyny i dziedziczenie

Przyczyną choroby są mutacje genetyczne. Najczęściej choroba jest dziedziczona w sposób sprzężony z płcią i wtedy dotyczy przedstawicieli płci męskiej (choć u kobiet nosicielek mutacji można stwierdzić łagodne powiększenie wątroby i rzadko objawy podobne do obserwowanych u mężczyzn). Istnieją również mutacje dziedziczone autosomalny recesywny, co będzie oznaczało, że mogą chorować zarówno chłopcy, jak i dziewczynki. 

Objawy glikogenozy typu IX są wynikiem niedoboru kinazy fosforylazy. Kinaza fosforylazy to enzym, który odgrywa kluczową rolę w regulacji glikogenolizy i jest niezbędny do fosforylazowej aktywacji glikogenu. 

W poniższej tabeli przedstawiono mutacje genetyczne odpowiedzialne za GDS-IX. W genach tych zapisane są instrukcje niezbędne dla prawidłowego wytwarzania podjednostek kinazy fosforylazy. Enzym ten składa się z 16 podjednostek, a każda z nich z czterech podjednostek: alfa, beta, gama i delta. Z podjednostek tych utworzone są przynajmniej dwa rodzaje kinazy fosforylazy: jedna najliczniej występująca w wątrobie; druga w mięśniach.

Nazwa genu	Dziedziczenie	Podjednostka	Lokalizacja chromosomowa	Zajęte tkanki i narządy
PHKA1	Sprzężone z płcią	Alpha1	Xq12-13	Mięśnie
PHKA2	Sprzężone z płcią	Alpha2	Xp22.2-p22.1	Wątroba
PHKB	Autosomalne	Beta	16q12-13	Wątroba i mięśnie
PHKG1	Autosomalne	Gamma1	p11.2	Niewiadome
PHKG2	Autosomalne	Gamma2	16p11.2-12.1	Wątroba
CALM1	Autosomalne	Delta1	14q24-q31	Niewiadome
CALM2	Autosomalne	Delta2	2p21	Niewiadome
CALM3	Autosomalne	Delta3	19q13.2-q13.3	Niewiadome

 [www.agsdus.org]

Zarówno w wątrobie, jak i w mięśniach, kinaza fosforylazy odgrywa ważną rolę w dostarczaniu energii do komórek. Głównym źródłem energii komórkowej jest glukoza. Glukoza jest przechowywana w komórkach mięśni i wątroby w postaci glikogenu. W warunkach normalnych, czyli u zdrowych ludzi, glikogen może szybko zostać przetworzony przez organizm do glukozy, jeśli tylko jest ona potrzebna np. aby utrzymać prawidłowy poziom glukozy we krwi jeśli nie można przyjąć posiłku lub mieć energię podczas ćwiczeń fizycznych. Kinaza fosforylazy aktywuje enzym, który rozkłada glikogen. Osłabienie działania kinazy fosforylazy na skutek mutacji utrudnia prawidłowy rozpad glikogenu. Glikogen akumuluje się w tkankach, zamiast przekształcić się w glukozę i dostarczyć energii (stąd hipoglikemie).

Warto wiedzieć, że mutacje genu PHKB charakteryzuje raczej najłagodniejszy przebieg choroby. W przypadku mutacji PHKG2 objawy są poważniejsze i mogą odpowiadać za nawracające hipoglikemię oraz powiększenie wątroby, rzadko zwłóknienia i marskość tego narządu.

Diagnostyka genetyczna obecnie jest dostępna dla podjednostek: alfa-1, alfa-2 i gamma-2. Niewielu chorych miało mutacje w postaciach beta, delta-1 i delta-2.

Objawy i diagnostyka

Glikogenoza typu IX rozpoczyna się we wczesnym dzieciństwie i daje o sobie znać powiększeniem wątroby i powolnym wzrostem. Obraz choroby jest podobny do przebiegu glikogenozy typu VI. W typie IX istnieje ryzyko wystąpienia hipoglikemii z powodu zaburzeń przemiany glikogenu do glukozy, co może skutkować pojawieniem się napadów drgawkowych. Może też wystąpić ketoza, czyli zwiększenie poziomu ciał ketonowych we krwi. Wystąpienie hipoglikemii hiperketotycznej jest bardziej prawdopodobne po wielogodzinnym głodzeniu i byciu na czczo. Hipoglikemii można jednak zapobiegać poprzez wysokowęglowodanową dietę z uwzględnieniem produktów spożywczych bogatych w skrobię kukurydzianą oraz właściwą podażą białek.

Nieprawidłowe akumulowanie glikogenu w narządach powoduje dalsze objawy chorobowe. Zajęcie wątroby może doprowadzić do jej podrażnienia i zapalenia, zwłóknienia, rzadziej marskości, a tym samym podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych we krwi i zwiększenia rozmiarów tego narządu (hepatomegalia).

Do pozostałych objawów glikogenozy typu IX zaliczamy:

• opóźnienie wzrostu,
• łagodne opóźnienie rozwoju ruchowego,
• podwyższenie poziomu tłuszczów we krwi.

Objawy te ustępują w miarę przybywania lat. Dorośli osiągają prawidłowy wzrost i masę ciała.

Glikogenoza w głównej mierze dotyczy wątroby, rzadziej obserwuje się zajęcie mięśni. Jeśli dojdzie do gromadzenia się glikogenu w mięśniach, wówczas występują:

• zmęczenie, osłabienie mięśni,
• bóle i skurcze mięśni, zwłaszcza podczas ćwiczeń,
• nietolerancja wysiłku,
• dolegliwości mięśniowe mogą pogłębiać się w miarę upływu lat.

Objawy mięśniowe są zwykle łagodne. Jednakże GSD IX może powodować mioglobinurię, co jest efektem uszkodzenia mięśni szkieletowych. Wtedy mioglobina (białko mięśniowe magazynujące tlen) wydalana jest z moczem, który ma ciemne zabarwienie (brązowe lub czerwone).

Postacie glikogenozy typu IX

Glikogenoza typu IX może przebiegać w czterech różnych postaciach: a, b, c i d. Różni je miejsce występowania niedoboru kinazy fosforylowej, rodzaj i stopień nasilenia objawów, a czasem też wiek ich wystąpienia.

Glikogenoza typu IXa

• glikogenoza IX sprzężona z płcią, związana z niedoborem fosforylazy kinazy wynikającym z mutacji PHKA2,
• niedobór kinazy fosforylowej występuje w wątrobie,
• stanowi około 75% glikogenoz typu IX, 
• hepatomegalia, hipoglikemia (powtarzająca się, pojawiająca się w nocy, po krótkim głodzeniu, z powodu zmniejszonego przyswajania; objawy: drżenie, drażliwość, niewyjaśnione zmęczenie, ból głowy, bladość skóry i szybkie bicie serca; możliwa hipoglikemia hiperketotyczna; związana z nudnościami i wymiotami) i opóźnienie wzrostu (ale chorzy osiągają normalny wzrost, możliwe opóźnienie dojrzewania; hipotonia i osłabienie mięśni w dzieciństwie),
• różne nasilenie, możliwe włóknienie i marskość wątroby, choć rzadko.

Glikogenoza typu IXb

• niedobór kinazy fosforylazy związany z PHKB,
• niedobór kinazy fosforylowej w wątrobie i mięśniach,
• objawy łagodniejsze niż w typie GSDIXa
• hepatomegalia, hipoglikemia, hipotonia mięśniowa i osłabienie mięśni (nie zawsze mimo braku enzymu w mięśniach), opóźnienie wzrostu w dzieciństwie.

Glikogenoza typu IXc

• niedobór fosforylazy kinazy wynikający z mutacji PHKA2,
• niedobór kinazy fosforylowej w wątrobie,
• objawy podobne do powyższych dwóch typów, ale bardziej nasilone,
• powiększenie wątroby, nawracająca hipoglikemia, hipotonia i łagodne opóźnienie w rozwoju ruchowego u niektórych dzieci; opóźnienie wzrostu w dzieciństwie (większość osób osiągnie normalną wysokość w wieku dorosłym); rzadko splenomegalia (powiększenie śledziony).
• hipoglikemia hiperketotyczna; ketoza z hipoglikemią, związane z nudnościami i wymiotami lub postem);
• może wystąpić zwłóknienie lub marskość wątroby - ryzyko większe w porównaniu z typem a i c.

Glikogenoza typu IXd

• niedobór kinazy fosforylazy związany z PHKA1
• niedobór kinazy fosforylowej w mięśniach,
• wątroba pozostaje nienaruszona,
• początek objawów obserwowany w dzieciństwie i okresie dorosłości; ale w większości przypadków w wieku dorosłym,
• postępujące osłabienie mięśni, zanik mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowe po wysiłku (bóle mięśni wywołane wysiłkiem), oraz nieprawidłowa sztywność mięśni po wysiłku, nietolerancja wysiłku,
• warto wiedzieć, że wyraźne objawy mogą nie pojawić się wcale.

Różnicowanie

W diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę chorobę von Gierkego, glikgenozę typu III, glikogenozę typu VI, czyli zespół Hersa, a także miopatie mitochondrialne i inne choroby metaboliczne o podobnych objawach: niedobór dehydrogenazy acylo-CoA bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, niedobór transferazy palmitoilokarnitynowej II i niedobór kinazy fosfoglicerynianu oraz izolowany niedobór kinazy fosforylazy serca (występuje kardiomiopatia).

Diagnostyka
Niezbędnymi badaniami, które ułatwiają rozpoznanie choroby są:

• wywiad i badanie fizykalne, USG jamy brzusznej,
• badania krwi: podwyższony poziom enzymów wątrobowych, łagodnie podwyższony cholesterolu i trójglicerydów, hipoglikemia (mogą towarzyszyć jej drgawki), ketoza,
• testy enzymatyczne: aktywność kinazy fosforylazy w czerwonych krwinkach (erytrocytów) lub w tkance wątrobowej (biopsja), ale trzeba mieć na uwadze, że normalna aktywność kinazy nie przesądza o braku rozpoznania,
• w przypadku zajęcia mięśni: możliwy podwyższony poziom kinazy kreatynowej we krwi; należy wykonać badanie aktywności kinazy fosforylazy w próbce mięśniowej (biopsja),
• badania genetyczne (weryfikacja i potwierdzenie diagnozy).

Badania enzymatyczne i genetyczne wykonywane są jedynie w specjalistycznych laboratoriach.

Możliwości leczenia

Leczenie pacjentów z glikogenozą typu IX jest objawowe i profilaktyczne. Większość pacjentów nie wymaga specjalistycznego leczenia. Ich stan jednak powinien być monitorowany. Dziecko będzie wymagało konsultacji u genetyka, pediatry (kontrola przyjmowanych leków, dziecko nie powinno otrzymywać leków uszkadzających mięśnie), hepatologa, gastroenterologa, dietetyka, a także zajęć z fizjoterapeutą (łagodne, nieforsujące ćwiczenia) i opieki pielęgniarki.

Należy zapobiegać hipoglikemii poprzez regularne, częste przyjmowanie posiłków bogatych w węglowodany złożone z suplementacją surowej skrobi kukurydzianej, a czasem też żywienie nocne przez sondę dożołądkową (co jest szczególnie ważne w postaciach cięższych choroby). Niektóre osoby będą musiały przed snem spożywać wodny roztwór surowej skrobi kukurydzianej, aby nie dopuścić do nocnej hipoglikemii. Jeśli hipoglikemia lub ketoza rozwijają się, chorzy mogą być leczeni sproszkowanym polimerem glukozy Polycose® lub sokami owocowymi. W przypadku ich nietolerancji podawane są roztwory glukozy drogą dożylną (musi być założony venfoln do żyły, do którego podłącza się kroplówki z glukozą). W żywieniu doustnym odradza się nadmierne spożywanie cukrów prostych jak glukoza.

U pacjentów z mutacjami genów PHKA2 lub PHKB objawy zazwyczaj łagodnieją przez okres dojrzewania. Rokowanie w glikogenozie typu IX dotyczącej wątroby na ogół jest dobre. Prognozy w GSD-IX dotyczącej mięśni jeszcze nie są znane. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy istnieją długoterminowe komplikacje w życiu dorosłym. Badania w tym zakresie są ciągle prowadzone.

Jeśli konieczne jest wykonanie znieczulenia ogólnego u chorych z glikogenozą typu IX zaleca się profilaktykę hipertermii złośliwej, a także dożylne podawanie glukozy nawet jeśli glikemia jest w normie.

Na podstawie:

1. Glycogenoss IX type. National Organization for Rare Disorders. 2014 Dostęp z dn. 27.XII.2015 r.
2. Glycogenoss IX type. Genetics Home Reference. 2015 Dostęp z dn. 27.XII.2015 r.
3. Glycogenoss IX type. Orphanet. 2011 Dostęp z dn. 27.XII.2015 r.
4. http://www.agsd.org.uk Dostęp z dn. 27.XII.2015 r.
5. http://www.agsdus.org Dostęp z dn. 27.XII.2015 r.