Niskorosłość MULIBREY

Niskorosłość MULIBREY to zaburzenie wzrostu, z manifestacją wielonarządową, którego początek obserwowany jest już w okresie prenatalnym. Jest bardzo rzadko występującą chorobą genetyczną. Nazwa schorzenia to akronim: (MU)scle - mięsień, (LI)ver - wątroba, (BR)ain - mózg i (EY)e - oko. Zatem już są nam znane organy najbardziej dotknięte niedomogą. Jednakże akronim MULIBREY nie obejmuje istotnej cechy zespołu, jaką jest zaciskające zapalenie osierdzia (błony otaczającej serce). Dzieci z tą diagnozą na ogół rodzą się małe, nie rosną w miarę upływu czasu, mają słabo rozwinięte mięśnie, hipotonię, hepatomegalię i żółtawe zmiany w oczach.

Synonimy:

• Muscle-liver-brain Nanism
• Perheentupa Syndrome
• Pericardial Constriction and Growth Failure [1]
• MULIBREY dwarfism/nanism [2]

Rozpowszechnienie: nieznane. Do roku 2007 opisano 115 przypadków. Większość zgłoszeń pochodzi z Finlandii, a następnie Ameryki Północnej, Południowej, Środkowej, Hiszpanii, Francji i Egiptu.

Przyczyny i dziedziczenie

Niskorosłość MULIBREY spowodowana jest mutacjami w genie TRIM37, który koduje białko peroksysomalne TRIM37 o nieznanej funkcji. Choroba jest dziedziczona w mechanizmie autosomalnym recesywnym.

Objawy i diagnostyka

Karłowatość MULIBREY charakteryzuje ograniczenie wzrostu przedurodzeniowego i pourodzeniowego. O tej diagnozie należy pomyśleć wówczas, gdy płody rozwijające się w łonie matki są za małe w stosunku do wieku ciążowego (postępujący niedobór wzrostu i nieprzybieranie na wadze).

Główne objawy karłowatości MULIBREY to obecne w badaniach radiologicznych:

- smukłe kości długie z cienką korą,

- wąski kanał rdzeniowy,

- siodło tureckie w kształcie litery J,

a także wady twarzoczaszki:

- skafocefalia czyli łódkogłowie (czesne zamknięcie lub połączenie szwu strzałkowego),

- trójkątna twarz,

- wysokie i szerokie czoło,

- niski grzbiet nosa

oraz zmiany w oczach pod postacią żółtawych kropek (plamek) w zewnętrznej połowie obwodu siatkówki oka (wzrok zazwyczaj w normie).

Objawy mniejsze zespołu MULIBREY to:

- piskliwy głos,

- powiększenie wątroby (hepatomegalia),

- znamiona skórne naevi flammei (ang. Port-wine stains) - znamię naczyniowe płaskie, plama typu czerwonego wina,

- dysplazja włóknista kości długich.

Aby zdiagnozować chorobę konieczne jest stwierdzenie trzech głównych oznak lub dwóch głównych i trzech mniejszych.

Rozwój psychomotoryczny dzieci raczej przebiega normalnie. Rzadko obserwowane jest opóźnienie rozwoju i powiększenie komór mózgu. Poziom inteligencji jest na ogół prawidłowy.

Istotną cechą zespołu jest poważne uszkodzenie serca - zaciskające zapalenie osierdzia, łączące w sobie cechy konstryktcji (ucisku, ściśnięcia serca) i restrykcji (usztywnienie serca). Dzieci mają wtedy sinicę ust i palców, czyli ich tkanki nie są wystarczająco utlenowane. Pozostałe objawy sercowo-naczyniowe obejmują:

- nadmiernie wypełnione żyły szyjne,

- zatorowość płucną, zastoje lub zablokowanie przepływu krwi w tętnicy płucnej,

- wodobrzusze i/lub obrzęki obwodowe (kończyn górnych i dolnych),

- podwyższone ciśnienie w żyłach,

- przerost mięśnia sercowego i/lub wątroby,

- zwłóknienie płuc,

wiodące do niewydolności krążenia.

Zaciskające zapalenie osierdzia, to bardzo rzadkie powikłanie stanu zapalnego obejmującego osierdzie, czyli błonę otaczającą nasze serce. W warunkach normalnych osierdzie stanowi worek chroniący serce, natomiast w zaciskającym zapaleniu osierdzia, staje się ono "więzieniem" dla serca. Osierdzie pogrubia się, włóknieje, pojawiają się w nim wapniowe złogi, co ściska serce i nie pozwala mu wydajnie pracować. Serce nie jest w stanie prawidłowo napełniać się krwią i ją wypompowywać, co staje się przyczyną zastojów żylnych. Taki stan skutkuje nietolerancją wysiłku, szybkim męczeniem się, przyspieszeniem pracy serca, słabym napięciem tętna, w badaniu osłuchowym: bardzo cichymi tonami serca. Zaciskającemu zapaleniu osierdzia towarzyszy często hepatomegalia. wodobrzusze, nadmierne wypełnienie żył szyjnych i wysokie ciśnienie żylne. Leczeniem z wyboru jest perikardiektomia, czyli zabieg kardiochirurgiczny polegający na wycięciu pewnej części worka osierdziowego, by odbarczyć serce i umożliwić mu względnie normalną pracę.

W okresie niemowlęcym typowe są trudności w karmieniu, zapalenia płuc i nawracająe infekcje układu oddechowego. Niedobór odporności u dzieci bardzo ogranicza ich funkcjonowanie.
Ponadto u osób z nieskorosłością MULIBREY zwiększa się ryzyko pojawienia guza Wilmsa, a u kobiet otoczakowłókniaków jajnika. Okres dojrzewania płciowego u dziewczynek przebiega z opóźnieniem. Miesiączki są łagodne i bardzo słabe. Kobiety zapadają na przedwczesną niewydolność jajników i stają się bezpłodne. U chłopców może wystąpić niedoczynność jąder. Niezależnie od płci, u chorych może pojawić się niedoczynność tarczycy, kory nadnerczy lub też rozwija się insulinooporność i zespół metaboliczny w młodym wieku.

Zespół MULIBREY może zostać zdiagnozowany zaraz po urodzeniu podczas badania neonatologicznego. Przy podejrzeniu tej choroby, lekarz powinien zlecić dalsze badania - głównie rentgenowskie i kardiologiczne. W zdjęciach rentgenowskich klatki piersiowej mogą zostać uwidocznione nieprawidłowe złogi wapniowe w worku osierdziowym serca oraz wspomniane wcześniej wady szkieletu. Zaleca się konsultacje: ortopedyczną, neurochirurgiczną, kardiologiczną/kardiochirurgiczną (aby ocenić pracę serca wykonywane są: elektrokardiogram i echo serca), okulistyczną, chirurgiczną, ginekologiczną (dziewczynki, kobiety), endokrynologiczną, neurologiczną i internistyczną. Dziecko powinno być pod opieką genetyka klinicznego i pediatry.

Diagnozę niskorosłości MULIBREY potwierdzają badania genetyczne - dostępne w Polsce i refundowane przez NFZ. Jednakże są refundacją objęte są 4 mutacje na 16 możliwych. Pozostałe mutacje wykrywane są odpłatnie (cena jest wysoka). Istnieje jeszcze możliwość wykonania badań genetycznych nieodpłatnie w ramach badań klinicznych, ale w Finlandii.

Badania prenatalne są możliwe, wówczas gdy znana jest mutacja, która spowodowała wcześniej w rodzinie chorobę. Wykonywana jest wówczas np. amniopunkcja genetyczna lub biopsja kosmówki, będące badaniami inwazyjnymi.

Zdjęcia dzieci z niskorosłością MULIBREY >> gfmer.ch

Diagnostyka różnicowa:

• zespół Silvera-Russella, 
• zespół Robinowa,
• pierwotny zespół pustego siodła,
• zespół 3M.

Możliwości leczenia

Wczesne rozpoznanie i interwencje terapeutyczne poprawiają jakość życia dzieci. Niezbędna jest terapia karmienia, leczenie chorób układu oddechowego i serca (perikardiektomia). Aby powstrzymywać rozwój niewydolności serca, proponowane są leki moczopędne i preparaty digoksyny. Leczenie hormonem wzrostu wywołuje efekt krótkoterminowy. Od wieku dojrzewania należy obserwować metabolizm glukozy oraz pokwitanie u kobiet.

Na podstawie:

1. Orphanet
2. NORD
3. Szczeklik A (red.): Choroby wewnętrzne. Przyczyny, rozpoznanie i leczenie, tom I. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2005