Kwasica metylomalonowa - MMA

Kwasica metylomalonowa to grupa dziedzicznych zaburzeń metabolicznych, które uniemożliwają przeprowadzenie prawidłowego rozpadu białek i tłuszczów w organizmie człowieka. Skutkiem tego jest wystąpienie różnie nasilonych objawów - od łagodnych, po zagrażające życiu - już w wieku niemowlęcym. Najczęściej obserwuje się wymioty, odwodnienie, osłabienie napięcia mięśniowego, opóźnienie rozwoju psycho-ruchowego, letarg (nadmierna ospałość),  powiększenie wątroby, brak przyrostu masy ciała i wzrostu. Z biegiem czasu mogą wystąpić powikłania, jak problemy z karmieniem, niepełnosprawność intelektualna, trudności z poruszaniem się, przewlekła choroba nerek i zapalenie trzustki. Często też występują epizody kwasicy metabolicznej, które są przyczyną dalszych komplikacji zdrowotnych. Bez leczenia zaburzenie to prowadzi do śpiączki i śmierci. Warto wspomnieć, że kwasica metylomalonowa występuje jako choroba izolowana lub razem z innym zaburzeniem metabolicznym - homocystynurią. Leczenie polega na wdrożeniu diety z ograniczeniem białka, a niekiedy również suplementacji witaminy B12. Dalsze postępowanie uwarunkowane jest od indywidualnych potrzeb pacjenta i przebiegu choroby.

Synonimy:

• ang. Isolated methylmalonic acidemia - izolowana kwasica metylmalonowa
• ang. Methylmalonic aciduria - kwasica metylmalonowa
• MMA

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHA	ICD-10
251000 251100 251110 251120 607481 607568 608419 609058 611935 620953	293355	E71.1 E71.12

Rozpowszechnienie:

Kwasica metylomalonowa występuje u około 1 na 50 000 do 100 000 osób.

Przyczyny i dziedziczenie

Za wystąpienie kwasicy metylomalonowej odpowiedzialne są warianty (mutacje) następujących genów: MMUT, MMAA, MMAB, MMADHC i MCEE. Skutki kwasicy są zależne od uszkodzonego genu i tego jak poważny jest wariant. Najczęściej - około 60% pacjentów - posiada mutacje w genie MMUT. Zawiera on instrukcje dla wytwarzania enzymu zwanego mutazą metylomalonylo-CoA. Enzym ten współdziała wraz z witaminą B12 (kobalaminą) w procesie rozkładu kilku aminokwasów, niektórych lipidów i cholesterolu. Warianty w genie MMUT zmieniają strukturę enzymu lub zmniejszają jego ilość, co uniemożliwia prawidłowy rozkład tych cząsteczek. Dochodzi wówczas do gromadzenia się kwasu metylomalonowego i innych toksyn w narządach i tkankach organizmu, co wywołuje objawy kwasicy metylomalonowej.

Warianty genu MMUT, które uniemożliwiają produkcję jakiejkolwiek funkcjonalnej (działającej normalnie) mutazy metylomalonylo-CoA, powodują najcięższą postać choroby określaną jako mut0 (mut-zero) o niekorzystnym rokowaniu. Warianty, które zmieniają strukturę mutazy metylomalonylo-CoA, ale nie eliminują jej aktywności, powodują zwykle mniej ciężką postać choroby określaną jako mut-.

Niekiedy kwasica metylomalonowa jest spowodowana wariantami MMAA, MMAB lub MMADHC. Białka produkowane przez te geny są niezbędne do prawidłowego funkcjonowania mutazy metylomalonylo-CoA. Wspomagają też produkcję i regulowanie witaminy B12, która jest niezbędna do funkcjonowania mutazy metylomalonylo-CoA. Warianty opisywanych genów mogą więc upośledzać aktywność mutazy metylomalonylo-CoA, skutkując objawami kwasicy metylomalonowej.

U niektórych pacjentów wykryto kwasicę metylomalonową spowodowaną wariantami w genie MCEE. Dostarcza on instrukcji dla wytwarzania enzymu zwanego epimerazą metylomalonylo-CoA. Podobnie jak mutaza metylomalonylo-CoA, enzym ten również odgrywa rolę w rozkładzie aminokwasów, niektórych lipidów i cholesterolu. Zaburzenie funkcji epimerazy metylomalonylo-CoA prowadzi do postaci kwasicy metylomalonowej o zróżnicowanych objawach.

Ponieważ warianty w tych genach powodują jedynie podwyższenie poziomu kwasu metylomalonowego, stan ten jest określany jako izolowana kwasica metylomalonowa. Pomaga to odróżnić ją od pokrewnych chorób, takich jak kwasica metylomalonowa z homocystynurią. Ponadto MMA może być spowodowana mutacjami w niezidentyfikowanych jeszcze genach.

Mutacje są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny, a zatem dziecko dziedziczy dwie zmienione kopie genu powodującego chorobę (po jednej od każdego rodzica, który jest bezobjawowym nosicielem wariantu genu).

Objawy MMA

Przebieg choroby zależy od typu mutacji, resztkowej aktywności enzymu oraz momentu rozpoznania. W najcięższych postaciach choroba ujawnia się już w okresie noworodkowym lub niemowlęcym. Pierwsze objawy są zwykle niespecyficzne – dziecko ma trudności z karmieniem, często wymiotuje i nie przybiera prawidłowo na wadze. Towarzyszy temu wyraźna apatia i obniżone napięcie mięśniowe. W krótkim czasie może dojść do tzw. dekompensacji/kryzy metabolicznej, czyli nagłego pogorszenia stanu ogólnego z rozwojem kwasicy metabolicznej, zaburzeń świadomości, a nawet śpiączki. Takie epizody często są wywoływane przez infekcje, głodzenie lub zwiększone spożycie białka.

W miarę trwania choroby coraz wyraźniejsze stają się objawy neurologiczne. Dzieci rozwijają się wolniej niż rówieśnicy – zarówno pod względem ruchowym, jak i poznawczym. Mogą pojawiać się drgawki, zaburzenia napięcia mięśniowego oraz różnego rodzaju nieprawidłowe zaburzenia ruchowe, takie jak dystonia czy drżenia. Szczególną uwagę zwraca się na uszkodzenia jąder podstawy mózgu, które odpowiadają za kontrolę ruchu – to właśnie one tłumaczą obecność zaburzeń ruchowych i sztywności, co jest związane z toksycznym działaniem nagromadzonych metabolitów oraz dysfunkcją mitochondriów i przewlekłym stresem oksydacyjnym.

Poza układem nerwowym choroba wpływa także na inne narządy. Jednym z najważniejszych powikłań przewlekłych jest uszkodzenie nerek. U wielu pacjentów rozwija się stopniowo przewlekła choroba nerek, wynikająca z długotrwałego działania toksycznych metabolitów na kanaliki nerkowe. W niektórych przypadkach obserwuje się także kardiomiopatię, choroby trzustki czy zaburzenia hematologiczne, ale są to objawy rzadsze.

Istotną cechą izolowanej MMA jest epizodyczność przebiegu. Nawet u pacjentów, którzy na co dzień funkcjonują stosunkowo stabilnie, mogą pojawiać się nagłe kryzysy metaboliczne. Objawiają się one nasilonymi wymiotami, odwodnieniem, pogorszeniem kontaktu i szybko postępującym pogorszeniem stanu neurologicznego. Zapobieganie tym epizodom jest kluczowe dla rokowania.

W łagodniejszych postaciach choroby, szczególnie tych częściowo zależnych od witaminy B12, objawy mogą być znacznie mniej nasilone i ujawniać się później. Pacjenci mogą mieć jedynie niewielkie opóźnienie rozwoju, okresowe osłabienie lub problemy pojawiające się głównie w sytuacjach stresu metabolicznego, takich jak infekcja. Zdarzają się również przypadki rozpoznawane dopiero w wieku dorosłym, co pokazuje, jak szerokie jest spektrum tej choroby.

Podsumowując, izolowana kwasica metylomalonowa jest chorobą wieloukładową, w której dominują objawy metaboliczne i neurologiczne. Najbardziej charakterystyczne są zaburzenia rozwoju, epizody kwasicy metabolicznej oraz stopniowe uszkodzenie układu nerwowego i nerek. Jednocześnie przebieg choroby może być bardzo zmienny – od ciężkich, zagrażających życiu postaci ujawniających się w pierwszych dniach życia, po łagodniejsze formy z późniejszym początkiem i mniej nasilonymi objawami.

Diagnostyka choroby

Diagnostyka izolowanej kwasicy metylomalonowej (MMA), opiera się na wykonaniu badań biochemicznych i potwierdzenia genetycznego. Kluczowym elementem jest wykazanie znacznie podwyższonego stężenia kwasu metylomalonowego w płynach ustrojowych, przede wszystkim w moczu i osoczu. W badaniach przesiewowych noworodków często pierwszym sygnałem jest zwiększone stężenie propionylo-karnityny (C3) w badaniu suchej kropli krwi.

W dalszej diagnostyce wykonuje się szczegółowe analizy metaboliczne, takie jak chromatografia kwasów organicznych w moczu oraz oznaczenie profilu acylokarnityn. Badania te pozwalają odróżnić MMA od innych kwasic organicznych. Istotnym etapem jest także różnicowanie między postacią izolowaną a zaburzeniami metabolizmu witaminy B12, co może mieć znaczenie dla doboru terapii.

Ostateczne rozpoznanie potwierdza się badaniem genetycznym, identyfikując mutacje w genach związanych z MMA (najczęściej MMUT lub geny związane z metabolizmem kobalaminy). W niektórych przypadkach pomocne mogą być również testy funkcjonalne, takie jak ocena odpowiedzi na witaminę B12. Cały proces diagnostyczny ma na celu nie tylko potwierdzenie choroby, ale także określenie jej typu, co bezpośrednio wpływa na dalsze leczenie i rokowanie.

Diagnostyka różnicowa obejmuje inne wrodzone wady metabolizmu, które mogą dawać podobny obraz kliniczny i biochemiczny. Najważniejsze jest odróżnienie MMA od innych kwasic organicznych, zwłaszcza kwasicy propionowej, ponieważ obie choroby mogą przebiegać z ciężką kwasicą metaboliczną, wymiotami, letargiem i epizodami dekompensacji.

W różnicowaniu bierze się pod uwagę także zaburzenia metabolizmu kobalaminy (witaminy B12), takie jak postacie typu cblC, cblA czy cblB. Choć mogą one prowadzić do podwyższenia poziomu kwasu metylomalonowego, często współistnieje w nich także zwiększone stężenie homocysteiny, co stanowi istotną wskazówkę diagnostyczną i pomaga odróżnić je od izolowanej MMA.

Ponadto należy uwzględnić inne choroby metaboliczne przebiegające z encefalopatią i kwasicą, takie jak zaburzenia cyklu mocznikowego czy niektóre choroby mitochondrialne. W praktyce klinicznej kluczowe znaczenie ma dokładna analiza profilu kwasów organicznych w moczu oraz acylokarnityn, które pozwalają zawęzić rozpoznanie. Ostateczne różnicowanie opiera się na badaniach genetycznych, które umożliwiają jednoznaczne potwierdzenie typu zaburzenia i wykluczenie innych jednostek chorobowych o podobnym przebiegu.

Możliwości leczenia

Leczenie izolowanej kwasicy metylomalonowej ma charakter wielokierunkowy i obejmuje zarówno postępowanie przewlekłe, jak i leczenie ostrych dekompensacji metabolicznych. Jego głównym celem jest ograniczenie produkcji toksycznych metabolitów, zapobieganie kryzysom metabolicznym oraz minimalizowanie uszkodzeń narządowych.

Podstawą leczenia przewlekłego jest odpowiednio kontrolowana dieta z ograniczeniem podaży białka, a zwłaszcza aminokwasów, których metabolizm prowadzi do powstawania kwasu metylomalonowego (izoleucyna, walina, metionina, treonina). Jednocześnie konieczne jest zapewnienie odpowiedniej podaży energii, aby zapobiec katabolizmowi, który może nasilać objawy choroby. W wielu przypadkach stosuje się także specjalne preparaty aminokwasowe pozbawione prekursorów propionianu.

W MMA zaleca się ograniczenie lub wykluczenie mięsa, ryb, jaj, nabiału oraz roślin strączkowych i orzechów, a także kontrolowanie spożycia zwykłych produktów zbożowych, które również zawierają białko. Nadmiar tych składników może prowadzić do nagromadzenia toksycznych substancji i pogorszenia stanu zdrowia. Dieta powinna opierać się głównie na produktach niskobiałkowych, takich jak owoce, warzywa i specjalistyczne produkty dietetyczne, a jej dokładny skład musi być indywidualnie ustalony przez lekarza lub dietetyka.

Istotnym elementem terapii jest suplementacja karnityny, która wspomaga usuwanie toksycznych metabolitów poprzez tworzenie rozpuszczalnych związków wydalanych z moczem. U części pacjentów, szczególnie w postaciach zależnych od witaminy B12, stosuje się hydroksykobalaminę, która może znacząco poprawić parametry metaboliczne i przebieg kliniczny.

W sytuacjach ostrego pogorszenia stanu (dekompensacji metabolicznej) konieczne jest intensywne leczenie szpitalne. Obejmuje ono podaż glukozy (często dożylnie), czasowe ograniczenie białka, wyrównywanie zaburzeń kwasowo-zasadowych oraz leczenie hiperamonemii. Celem jest szybkie zahamowanie katabolizmu i usunięcie toksycznych metabolitów.

W długoterminowej obserwacji ważne jest monitorowanie funkcji nerek, ponieważ u wielu pacjentów rozwija się przewlekła choroba nerek i wątroby. W ciężkich przypadkach rozważa się transplantację wątroby (czasem w połączeniu z przeszczepem nerki), co może zmniejszyć częstość dekompensacji metabolicznych, choć nie stanowi całkowitego wyleczenia choroby.

Podsumowując, leczenie MMA jest złożone i wymaga stałej opieki specjalistycznej. Kluczowe znaczenie ma wczesne rozpoznanie, ścisła kontrola metaboliczna oraz szybka interwencja w stanach zaostrzenia, co istotnie wpływa na rokowanie i jakość życia pacjentów.

Znieczulanie pacjentów z kwasicą metylomalonową

1. Cel: zapobieganie katabolizmowi

Największym zagrożeniem nie jest samo znieczulenie, ale wywołanie kryzysu metabolicznego.

• unikać głodzenia (skrócić fasting)
• podaż glukozy IV (5–10%) przed, w trakcie i po zabiegu
• zapewnić odpowiednią podaż kalorii
• unikać:
  • hipoglikemii
  • stresu metabolicznego
  • hipotermii

2. Przygotowanie do zabiegu

• operować tylko pacjenta metabolicznie stabilnego
• przed zabiegiem ocenić:
  • gazometrię (pH, HCO₃⁻)
  • amoniak
  • elektrolity
• w razie kwasicy/dekompensacji → odroczyć zabieg

3. Monitorowanie śródoperacyjne

• gazometria
• glikemia
• elektrolity
• temperatura

szybka reakcja na:

• kwasicę metaboliczną
• hipoglikemię

4. Leki anestetyczne

Preferowane / bezpieczne

• anestetyki wziewne:
  • sewofluran, izofluran, desfluran
• opioidy:
  • fentanyl, remifentanyl, morfina
• leki zwiotczające:
  • rokuronium, wekuronium, cisatrakurium
• inne:
  • ketamina
  • etomidat
  • midazolam
  • paracetamol, ondansetron

Ostrożnie

• propofol
  • można: pojedynczy bolus (indukcja)
  • unikać: długotrwałych wlewów
  • ryzyko: zaburzenia mitochondrialne, pogorszenie kwasicy

Unikać / ograniczać

• długiego głodzenia
• hipoglikemii
• nadmiernej podaży białka
• płynów z mleczanami (np. Ringer lactate – szczególnie w ciężkich stanach)

5. Płynoterapia i leczenie metaboliczne

• preferowane:
  • glukoza + elektrolity
• kontynuować leczenie przewlekłe:
  • karnityna
  • witamina B12 (jeśli wskazana)
• w razie kwasicy:
• rozważyć wodorowęglany

6. Postępowanie pooperacyjne

• kontynuacja podaży glukozy
• szybki powrót do żywienia (jeśli możliwe)
• monitorowanie:
  • stanu neurologicznego
  • parametrów metabolicznych
• wysokie ryzyko dekompensacji po zabiegu

ZŁOTE ZASADY ZNIECZULENIA PACJENTA Z MMA:

* NIE dopuścić do katabolizmu! *

* glukoza (przed, w trakcie, po operacji)! *

* brak głodzenia! *

* unikanie długiego wlewu propofolu! *

 

Opracowano na podstawie:

1. Manoli I, Sloan JL, Venditti CP. Isolated methylmalonic acidemia. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2005–2022.
2. Fraser JL, Venditti CP. Methylmalonic acidemia and related disorders. Pediatr Clin North Am. 2022;69(2):317–334
3. Hörster F, Baumgartner MR, Viardot C, et al. Long-term outcome in methylmalonic acidurias: a systematic review. J Inherit Metab Dis. 2021;44(5):1044–1057.
4. Forny P, Hörster F, Ballhausen D, et al. Guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic acidaemia. J Inherit Metab Dis. 2021;44(3):566–592.
5. Zwickler T, et al. Clinical and biochemical spectrum of methylmalonic acidemia. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):1–12.
6. Huemer M, et al. Newborn screening and long-term outcomes in organic acidurias. Int J Neonatal Screen. 2021;7(2):25.
7. https://www.orphananesthesia.eu/rare-diseases/published-guidelines/methylmalonic-acidemia/293-methylmalonic-acidemia/file.html