Choroby epigenetyczne - co to takiego?
Postęp badań nad mechanizmami dziedziczenia pozwolił na
poznanie alternatywnych „nośników” informacji genetycznej. Jednym z nich
jest dziedziczenie epigenetyczne, które odbywa się niezależnie od zmian
w sekwencji nukleotydów w DNA. Dziedziczenie epigenetyczne odgrywa dużą
rolę m.in. w regulacji ekspresji genów. Zmiany epigenetyczne mogą
aktywować lub wyłączać określone geny, jak również precyzować, które
białka będą transkrybowane. Warto wspomnieć, że badania nad
dziedziczeniem epigenetycznym otworzyły również drogę do opracowania
terapii genowych polegających np. na wyciszaniu funkcji zmutowanych
genów.
Regulacja epigenetyczna przebiega wielostopniowo, a
na każdym z jej etapów może być modyfikowana. Jest ona zależna od
czynników środowiskowych jak np. nieprawidłowa podaż folianów u kobiet w
ciąży [1]. Opisano kilka mechanizmów dziedziczenia epigenetycznego,
których skutkiem jest modyfikacja ekspresji genów, a zaliczamy do nich:
metylację DNA, modyfikację białek histonowych [1] oraz wyciszanie genów
[2] czy działanie prionów [3].
Metylacja DNA
Metylacja
kwasu deoksyrybonukleinowego polega na przyłączaniu do niego grupy
metylowej. Z procesem tym związane jest zjawisko piętnowania
rodzicielskiego, co odzwierciedla się w aktywowaniu lub wyciszaniu
określonych genów, w zależności od tego, czy były odziedziczone od
matki, czy od ojca. Przykładowymi chorobami związanymi z metylacją DNA
są:
Zespół Angelmana
Zespół Angelmana (ang. Angelman syndrome, AS, ORPHA:72; OMIM: 105830) to rzadko występujące zaburzenie neurogenetyczne. Jego najczęstszą przyczyną jest delecja 15q11-q13,
a następnie jednorodzicielska disomia chromosomu 15 (dziedziczenie
dwóch chromosomów 15 od ojca) czy nieprawidłowy imprinting [4]. Osoby chore nie dziedziczą aktywnej matczynej kopii genu UBE3A (ang. ubiquitin protein ligase E3A – ligaza ubikwityny E3). Gen UBE3A
podlega zjawisku imprintingu genomowego, z dominującą transkrypcją
matczynego allelu w mózgu. Nieprawidłowy imprinting może być spowodowany
metylacją DNA lub mikrodelecją w centrum piętnowania [5]. Zespół
Angelmana rzadko bywa spowodowany translokacją, mutacją lub zmianą DNA,
która kontroluje aktywację genu UBE3A. Należy też pamiętać, że u około 10-15% pacjentów z zespołem Angelmana, jego przyczyny pozostają niezidentyfikowane [6].
AS
charakteryzuje się niepełnosprawnością intelektualną, niezbornością
ruchową, aktywnością napadową, nieprawidłowymi zmianami w EEG, a także
atakami nieadekwatnego śmiechu [4][7]. Obserwowane są również cechy
dysmorficzne twarzy określane jako twarz Angelmana: ciągłe wystawianie
języka, postępujący prognatyzm, szeroko rozstawione, starte zęby,
niedorozwój centralnej części twarzy, hiperterolyzm oczny i głęboko
osadzone oczy. Dzieci mają delikatne rysy twarzy, a także
hipopigmentację tęczówek, skóry i włosów. „Uśmiechnięta twarz” oraz
współwystępowanie ataksji ruchowej wpłynęły na określenie dzieci przez
Harry’ego Angelmana jako „dzieci marionetki” [8]. Zespół Angelmana oraz
zespół Pradera-Williego określane są mianem zespołów siostrzanych, gdyż
powstają w wyniku częściowej delecji ramienia długiego chromosomu 15
[5].
Zespół Beckwitha-Wiedemanna
Zespół Beckwitha-Wiedemanna (ang. Beckwith-Wiedemann syndrome,
BWS; ORPHA: 116; OMIM: 130650) dotyczy 1-5:10 000 osób. Jest
spowodowanymi różnymi zmianami genetycznymi i epigenetycznymi, które
deregulują kilka napiętnowanych genów, znajdujących się na chromosomie
11. Najczęściej przyczyną BWS jest mikrodelecja 11p15.5 [9]. Geny
napiętnowane są zlokalizowane w dwóch domenach: ICR1 i ICR2. Zaburzenia
obserwowane w BWS obejmują hipermetylację ICR1 oraz hipometylację ICR2, a
także ojcowską disomię jednorodzicielską, delecje, duplikacje,
translokacje, inwersje w 11p15 i mutacje punktowe CDKN1 [10]. Zespół może być spowodowany mutacjami KIP2, CDKN1C, NSD1, a także mikrodelecjami w rejonie metylacji H19 (brak imprintingu genu IGF2)[10]. Obserwuje się wtedy nadmierną ekspresję genu IGF2. Na metylację IGF2
u płodu może wpływać otyłość rodzicielska, korelując także z masą
urodzeniową dziecka i zespołem metabolicznym rozwijającym się w
późniejszym życiu [11][12].
W zespole Beckwitha-Wiedemanna
obserwuje się hipertrofię płodu oraz gigantyzm noworodkowy. Występują
również wady ścian brzucha (omphalocele, przepuklina pępkowa),
makroglosja oraz zwiększone ryzyko powstawania nowotworów [10]. U
niektórych pojawia się asymetria ciała (hemihiperplazja), wisceromegalia
oraz dołki przeduszne [13]. U około połowy przypadków BWS stwierdzana
jest hipoglikemia spowodowana hiperinsulinizmem, bez określonej
podstawowej wady komórek β[14].
Zespół Pradera-Williego
Zespół Pradera-Williego (ang. Prader-Willi syndrome, PWS; ORPHA: 739; OMIM: 176270, 615547)
występuje z rozpowszechnieniem 1 : 15 000 – 30 000 urodzeń. Jest
heterogenny genetycznie i klinicznie. Najczęstszą przyczyną PWS jest
ojcowska delecja 15q11-q13, a następnie disomia matczyna chromosomu 15.
Bardzo rzadko zespół jest spowodowany wadami imprintingu w tym samym
regionie [15]. Region ten obejmuje napiętnowane geny: SNRPN, NDN, MKRN3, NPAP1, MAGEL2
oraz kilka skupisk genów kodujących małe jąderkowe RNA (snoRNAs) oraz
geny o normalnej biallelicznej ekspresji [5][16]. Ekspresja drugiej
kopii wspomnianych wcześniej genów pochodzących od matki, ulega
wyciszeniu poprzez metylację DNA w odcinku zawierającym ich promotory
lub początkowe eksony [5]. Centrum piętnowania dla zespołu
Pradera-Williego jest istotnym rejonem chromosomu 15, obejmującym
promotor i pierwszy ekson SNRPN. Na chromosomie 15 pochodzącym
od ojca, region ten jest wolny od metylacji i pełni funkcję wzmacniacza,
a także aktywatora ekspresji genów znajdujących się dalej. Mikrodelecja
tego miejsca oraz epimutacje, powodujące metylację DNA będą skutkowały
brakiem ekspresji genów znajdujących się w tym rejonie oraz wystąpieniem
PWS. Na chromosomie 15 pochodzącym od matki, region ten ulega
metylacji, dlatego też występuje brak ekspresji genów [5].
Zespół
Pradera-Williego określany jest jako „choroba wilczego głodu”, pomimo,
że na początku u noworodków obserwuje się trudności w karmieniu z powodu
hipotonii mięśniowej. W przebiegu zespołu obserwuje się zaburzenia
neurorozwojowe, nieprawidłowości podwzgórzowo-przysadkowe, niskie
napięcie mieśni oraz niedobory żywieniowe. Po okresie noworodkowym
obserwuje się nadmierny przyrost masy ciała z hiperfagią, co stwarza
bardzo duże ryzyko ciężkiej otyłości w dzieciństwie i dorosłości.
Ponadto pojawiają się trudności w uczeniu się, deficyty umiejętności
społecznych oraz problemy behawioralne i psychiatryczne [15]. Nasilenie
objawów PWS jest zależne od rozmiarów delecji. Jeśli do delecji doszło w
odcinku chromosomu 15. pomiędzy 1. a 3. punktem przerwania, objawy są
bardziej zaawansowane niż u pacjentów z utratą materiału genetycznego
między 2. a 3. punktem przerwania [5].
Zespół Silvera-Russella
Zespół Silvera-Russella (ang. Silver-Russell syndrome, SRS; ORPHA: 813; OMIM: 180860, 312780, 616489)
dotyczy 1-30: 100 000 osób [17]. Jest genetycznie heterogennym zespołem
wad wrodzonych spowodowanym hipometylacją regionu kontroli piętnowania
ICR1 (ang. H19/IGF2-imprinting control region) na chromosomie
11: 11p15.5 lub matczyną jednorodzicielską disomią chromosomu 7 (mUPD7).
W zespole Silvera-Russella częściej notowana jest hipometylacja ICR1. U
40% pacjentów genetyczna przyczyna zespołu pozostaje
niezidentyfikowana. Metylacja IRC1 powinna zachodzić wyłącznie na
chromosomie ojcowskim, a wpływa ona na aktywność dwóch genów: H19 z ekspresją matczyną i IGF2 z ekspresją ojcowską [18][19]. W warunkach normalnych H19 jest aktywny prawie wyłącznie z chromosomu dziedziczonego od matki, natomiast IGF2 z chromosomu od ojca. W przypadku zespołu Silvera-Russella oba geny są aktywne z chromosomów matczynych [17].
Zespół
Silvera-Russella charakteryzuje się wewnątrzmacicznym zahamowaniem
wzrostu płodu, słabym wzrastaniem po urodzeniu, niskorosłością,
makrocefalią, trójkątną twarzą, wydatnym czołem (widocznym z profilu
bocznego), asymetrią ciała oraz trudnościami w karmieniu. Można też
zaobserwować niebieskie zabarwienie twardówek oczu. U większości dzieci
stwierdza się normalny poziom inteligencji, jednakże występują
opóźnienia rozwoju ruchowego i/lub mowy [17[[18][19].
Modyfikacja białek histonowych
Zmiany
epigenetyczne białek histonowych są złożone i mogą obejmować wiele
procesów, takich jak acetylacja, metylacja, fosforylacja, ubikwitynacja
oraz koniugacja z białkami SUMO ang. small ubiquitin-likemodifier. Zmiany
te polegają na przyłączeniu do histonów grup acetylowych, metylowych,
fosforanowych, ubikwityny lub też białka SUMO i innych, w zależności od
rodzaju procesu [20]. Modyfikacje białek histonowych są odpowiedzialne za niektóre choroby nowotworowe czy neurodegeneracyjne.
Mechanizm
transformacji nowotworowej o podłożu epigenetycznym związany jest m.in.
ze zmianami metylacji poszczególnych onkogenów, genów supresorowych,
jak również z potranslacyjnymi modyfikacjami białek histonowych, które
doprowadzają do zmian w budowie chromatyny. Wspomniane wcześniej
modyfikacje mogą wpływać na kondensację chromatyny oraz na białka i
kompleksy enzymatyczne decydujące o dostępności DNA, co z kolei zmienia
upakowanie, replikację, rekombinację, procesy naprawy oraz ekspresję DNA
[20]. W modulacji ekspresji genów predysponujących do rozwoju
nowotworów, dużą rolę odgrywa wyciszanie genów przez siRNA oraz miRNA.
Dzięki nowoczesnym technologiom wykrywania zmian epigenetycznych,
istnieje duża szansa na odkrycie biomarkerów dla nowotworów,
wykrywalnych we wczesnym etapie ich rozwoju. Ponadto poznanie
mechanizmów epigenetycznych w etiologii nowotworzenia, może przyczynić
się do opracowania skutecznych metod ich leczenia [21]. Podobne nadzieje
pokłada się również w aspekcie biomarkerów i strategii leczenia dla
chorych na cukrzycę [20].
Epigenetyczne podłoże zaobserwowano
również w przypadku chorób neurodegeneracyjnych, co może stwarzać lepsze
prognozy dla leczenia choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, czy też
choroby Huntingtona (rola inhibitorów deacylaz histonowych) [22].
Epigenetyczna regulacja ekspresji genów za pośrednictwem RNA
Geny
mogą zostać wyłączone za pomocą RNA w postaci antysensownych
transkryptów, niekodującego RNA lub też RNA interferującego. RNA może
wpływać na ekspresję genów poprzez tworzenie heterochromatyny lub też
przyczyniać się do modyfikacji histonów oraz metylacji DNA [23].
Przykładowym sposobem regulacji genów za pośrednictwem RNA, jest projekt
terapii genowej dla Fibrodysplasia Ossificans Progressiva, która w zamierzeniu teoretycznym ma wyciszanie zmutowanego genu ACVR1 za pomocą siRNA [24].
Artykuł oryginalnie ukazał się w serwisie genetyka.bio dnia 23 marca 2020 r:
Bibliografia
- Seremak-Mrozikiewicz A. Mechanizmy modulacji epigenetycznej w procesie programowania wewnątrzmacicznego. Gin. Perinat. Prakt. 2016; 1, 2: 66–72
- Piletič K., Kunej T.. MicroRNA Epigenetic Signatures in Human Disease. Archives of Toxicology. 2016; 90, 2405–2419
- Manjrekar J.. Epigenetic Inheritance, Prions and Evolution. Journal of Genetics. 2017; 96 (3), s. 445–456
- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=72 Dostęp z dn. 10.06.2020
- Leśniak W. Choroby rzadkie o podłożu epigenetycznym. Postępy Biochemii 64 (4) 2018; 330-337
- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/angelman-syndrome#genes Dostęp z dn. 10.06.2020
- Lalande M, Calciano MA. Molecular epigenetics of Angelman syndrome. Cell Mol Life Sci. 2007;64(7-8):947‐960
- Angelman H. “Puppet children”. A report of three cases. Developmental Medicine and Child Neurology, Oxford. 7, s. 681-688, 1965
- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=260&Krankheitsname=Beckwith-Wiedemann-Syndrom&search=Disease_Search_Simple&title=Beckwith-Wiedemann-Syndrom Dostęp z dn. 10.06.2020
- Jurkiewicz D. Krajewska-Walasek A. Udział epigenetycznych i genetycznych defektów regionu 11p15 w etiologii zespołu Beckwitha i Wiedemanna. Pediatria Polska Volume 89, Issue 6, November–December 2014, Pages 444-448
- Tzika E. Dreker T. Imhof A. Epigenetics and Metabolism in Health and Disease. Front. Genet., 18 September 2018 | https://doi.org/10.3389/fgene.2018.00361
- Soubry, A., Schildkraut, J. M., Murtha, A., Wang, F., Huang, Z., Bernal, A., et al. (2013). Paternal obesity is associated with IGF2hypomethylation in newborns: results from a Newborn Epigenetics Study (NEST) cohort. BMC Med. 11:29. doi: 10.1186/1741-7015-11-29
- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/beckwith-wiedemann-syndrome Dostęp z dn. 12.06.2020
- Adachi, H., Takahashi, I., Higashimoto, K., Tsuchida, S., Noguchi, A., Tamura, H., et al. (2013). Congenital hyperinsulinism in an infant with paternal uniparental disomy on chromosome 11p15: few clinical features suggestive of Beckwith-Wiedemann syndrome. Endocr. J. 60, 403–408. doi: 10.1507/endocrj.EJ12-0242
- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=739&lng=EN Dostęp z dn. 12.06.2020
- Cheon CK (2016). Genetics of Prader-Willi syndrome and Prader-Will- -Like syndrome. Ann Pediatr Endocrinol Metab 2: 126-135
- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/russell-silver-syndrome#statistics Dostęp z dn. 13.06.2020
- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=584&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Silver-Russell-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Silver-Russell-syndrome&title=Silver-Russell%20syndrome&search=Disease_Search_Simple Dostęp z dn. 13.06.2020
- https://rarediseases.org/rare-diseases/russell-silver-syndrome/ Dostęp z dn. 13.06.2020
- Anna Rorbach-Dolata, Adriana Kubis, Agnieszka Piwowar. Modyfikacje epigenetyczne – ważny mechanizm w zaburzeniach cukrzycy. Postepy Hig Med Dosw (online), 2017; 71: 960-974e-ISSN 1732-2693
- Marta Poczęta, Ewa Nowak, Dominik Bieg, Ilona Bednarek. Modyfikacje epigenetyczne a ekspresja genów w nowotworzeniu. Ann. Acad. Med. Siles. (online) 2018; 72: 80–89 eISSN 1734-025X
- Gruber B. Epigenetics and etiology of neurodegenerative disease. Postepy Hig Med Dosw 2011; 65 : 542-551
- Egger, G., et al. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. Nature 429, 457–463 (2004) doi:10.1038/nature02625
- Kaplan FS, Shore EM. SIRNA-based therapy of Fibrodyplasia Ossificans Progressiva (FOP). 2014: https://patentimages.storage.googleapis.com/46/b4/fd/d18f7e2c31f96b/US8859752.pdf Dostęp z dn. 15.06.2020
Komentarze
Prześlij komentarz