Dystrofie obręczowo-kończynowe

Dystrofie obręczowo-kończynowe to grupa niejednorodnych pod względem klinicznym i genetycznym chorób mięśni szkieletowych. Opisano przynajmniej kilkanaście wariantów tych dystrofii, za które odpowiedzialne były mutacje różnych genów dziedziczone najczęściej w sposób autosomalny recesywny, rzadziej dominujący. Cechą szczególną dystrofii obręczowo-kończynowych jest stopniowo postępujące osłabienie mięśni dosiebnych (ksobnych, bliższych, proksymalnych), zwykle obserwowane w drugiej dekadzie życia.

Synonimy:

• LGMD - Limb-Girdle Muscular Dystrophies - dystrofie obręczowo-kończynowe,
• pelvofemoral muscular dystrophy - dystrofia mięśniowa miedniczo-udowa,
• proximal muscular dystrophy - proksymalna dystrofia mięśniowa.

Zapadalność: 1: 20 000 do 1 :50 000 w populacji.

Przyczyny i dziedziczenie
Wielogenowe. Dziedziczenie autosomalne recesywne lub dominujace (tabela poniżej).

Objawy i diagnostyka

Wszystkie postacie dystrofii obręczowo-kończynowej posiadają pewne cechy wspólne, choć czasem charakteryzuje je pewna odmienność. Zwykle pierwsze objawy pojawiają się w drugim dziesiątku życia, ale mogą też wystąpić znacznie później (6., 7. dekada życia).

Obserwowane jest osłabienie mięśni obręczy biodrowej, czasem z towarzyszącym zajęciem obręczy barkowej. Rzadko choroba rozpoczyna się od zajęcia mięśni obręczy barkowej.

Już we wczesnym etapie choroby badane jest zniesienie odruchów kolanowych. Ponadto może występować przerost mięśni łydek i czworogłowych ud. Ujawniają się też zaniki mięśniowe.

W sylwetce chorego można zaobserwować zmiany w postaci pogłębienia lordozy lędźwiowej i odstawanie łopatek. Nierzadko rozwijają się przykurcze.

Zmiany przykurczowe i skrzywienia kręgosłupa pojawiają się jeśli chory zostaje unieruchomiony. Przykurcze ścięgien Achillesa rozwijają się jednak wcześnie. 

U niektórych pacjentów rozwija się kardiomiopatia (zwykle rozstrzeniowa, rzadziej przerostowa), a nawet zaburzenia połykania i niewydolność oddechowa.

Opisywane były przypadki pacjentów z szybkim i złośliwym przebiegiem choroby. Nie ma jednak dwóch tak samo chorujących pacjentów. Nawet w rodzinach stwierdza się różnie wyrażoną zmienność nasilenia objawów.

Postacie dystrofii obręczowo-kończynowej

Bardzo ważne jest zidentyfikowanie postaci dystrofii i powodującej jej mutacji, aby móc dokonać prognozy postępu choroby, jak również udzielić właściwego poradnictwa genetycznego i wskazówek terapeutycznych w przypadku wystąpienia komplikacji (niewydolność oddechowa, zaburzenia rytmu serca). Pełne badanie pacjenta i dokładna diagnostyka genetyczna powinna zostać zaoferowana również tym osobom, które zdiagnozowano w dalekiej przeszłości, po to aby mogły uzyskać pełną informację o rodzaju mutacji (możliwości dostępne dziś, nie były dostępne kiedyś).

DYSTROFIE OBRĘCZOWO-KOŃCZYNOWE AUTOSOMALNE DOMINUJĄCE
Postać	Mutacja i produkt genu	Locus	Cechy szczególne	Niepełnosprawność	Różnicowanie/ Fenotypy mutacji
LGMD1A miotilinopatia	MYOT miotilina	5q31.2	- początek w okresie dojrzewania lub wczesnej dorosłości, - osłabienie mięśni proksymalnych czasem związane z dyzartrią i napięciem ścięgien Achillesa, z możliwym zajęciem mięśni ramion, - postęp bardzo powolny, - czasem rozwija się kardiomiopatia, - fenotyp pokrywa się z miopatiami miofibrylarnymi.	Osłabienie mięśni dystalnych. Nieliczne osoby korzystają z wózków inwalidzkich.	Różnicowanie: - miopatia nemalinowa, - miopatia central core, - miopatia odsiebna z osłabieniem strun głosowych i mięśni gardła. Mutacja genu występuje w miopatii miofibrylarnej
LGMD1B laminopatia	LMNA lamina A/C	1q22	- pierwsze objawy przed 20. rokiem życia, - powolna progresja - osłabienie mięśni proksymalnych - przerost łydek, łagodne przykurcze w łokciach lub ścięgnach Achillesa, - duże prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń pracy serca (arytmie i bloki).	Łagodne przykurcze. Arytmie i inne zaburzenia kardiologiczne około 25.-45. roku życia. Nagła śmierć.	Znane jest 7 różnych fenotypów, które nie tylko dotyczą mięśni: - dystrofia Emery'ego-Dreifuss'a (autosomalnie dominująca i recesywna), - neuropatia Charcot'a-Marie'a-Tooth'a typu 2, - rodzinna ogniskowa lipodystrofia, - dysplazja żuchwowo-obojczykowa, - progeria typu Hutchinson'a-Gilford'a
LGMD1C kaweolinopatie	CAV3 kaweolina 3	3p25.3	- początek objawów we wczesnym dzieciństwie, - bolesne skurcze mięśni po wysiłku fizycznym, - osłabienie mięśni proksymalnych od łagodnego do umiarkowanego stopnia, - przerost mięśni łydek, - osłabienie mięśni może być powolne lub szybkie.		Mutacja CAV3 jest także przyczyną: - izolowanej hiperCKemii, - miopatii z falowaniem mięśni, - miopatii odsiebnej, - kardiomiopatii przerostowej.
LGMD1D desminopatia	DES desmina	2q35	- początek we wczesnej dorosłości, ale może ujawnić się nawet około 6. dekady życia, - bardzo rzadka postać,. - postępujące osłabienie początkowo mięśni obręczy biodrowej, przed rozprzestrzenieniem się na kończyny, ale pacjenci są w stanie chodzić, - może wystąpić kardiomiopatia rozstrzeniowa i zaburzenia rytmu serca.	Wszystkie osoby są w stanie chodzić.	Opisano fenotyp rodzinnej kardiomiopatii rozstrzeniowej z zaburzeniami przewodzenia i dystrofią mięśniową. Mutacja występuje w miopatii miofibrylarnej
LGMD1E	DNAJB6 DnaJ heat shock protein family (Hsp40) member B6.	7q36.3	- początek w dzieciństwie, - powolna progresja, - osłabienie mięśni bliższych kończyn górnych i dolnych, - mogą pojawić się trudności w połykaniu i przykurcze, - choroba serca występuje około 1-2 dekady po wystąpieniu osłabienia mięśni.	Osoby chore będą zmuszone korzystać z wózka inwalidzkiego około 45.-62. roku życia.
Dla postaci LGMD1F, LGMD1G i LGMD 1H (objawy: osłabienie mięśni proksymalnych w kończynach dolnych, początek w różnym wieku; typ 1F – możliwe już we wczesnym dzieciństwie; później zależne od typu osłabienie mięśni dystalnych lub proksymalnych) jeszcze nie ustalono przyczyn genetycznych. W piśmiennictwie medycznym opisano też LGMD o innym niż powyższe przebiegu, ale nie zidentyfikowano również mutacji za nie odpowiedzialnych. Z biegiem czasu lista dystrofii obręczowo-kończynowych na pewno się powiększy.
DYSTROFIE OBRĘCZOWO-KOŃCZYNOWA AUTOSOMALNE RECESYWNE
Postać	Mutacja i produkt genu	Locus	Cechy szczególne	Niepełnosprawność	Różnicowanie/ Fenotypy mutacji
LGMD2A kalpainopatia	CAPN3 kalpaina 3	15q15.1	- początek od wczesnego dzieciństwa do 4. dekady życia, - trudności w bieganiu, chodzeniu, chodzeniu na palcach, rzadko sztywne plecy, - osłabienie mięśni proksymalnych (prostowniki i przywodziciele bioder normalne), odstające łopatki, - atrofia mięśni łydek, - wczesne pojawienie się skoliozy.	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego około 11-28 lat od pierwszych objawów.	Inne fenotypy: - izolowana hiperCKemia
LGMD2B dysferlinopatia	DYSF dysferlina	2p13.2	- początek w drugiej-trzeciej dekadzie życia, - niezdolność do stania na palcach, trudności w bieganiu i chodzeniu, - osłabienie mięśni dystalnych i/lub miedniczo-udowych, - rzadko przejściowy przerost łydek i bolesny obrzęk łydek, - serce i mięśnie oddechowe nie są zajęte.		Inne fenotypy: - dysferlinopatia ze sztywnym kręgosłupem, - miopatia dystalna mięśni przednich przedziałów, - zespół dystrofii obręczowo-kończynowej, - miopatia Miyoshi z osłabieniem mięśni i atrofią u młodych dorosłych.
LGMD2C gammasarkoglikanopatia	SGCG gammasarkoglikan	13q12.12	- początek w dzieciństwie do wieku nastoletniego, - całkowite trudności w bieganiu i chodzeniu, - osłabienie mięśni proksymalnych, - przerost łydek, - przykurcze i skoliozy pojawiają się późno.	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego około 15. roku życia.
LGMD2D alfasarkoglikanopatia	SGCA alfasarkoglikan	17q21.33	- początek w od wieku nastoletniego do wczesnej dorosłości, - częściowe trudności w bieganiu i chodzeniu.		Inne fenotypy: - kardiomiopatia typu 1C.
LGMD2E betasarkoglikanopatia	SGCB betasarkoglikan	4q12
LGMD2F deltasarkogilikanopatia	SGCD deltasarkoglikan	5q33.3
LGMD2G	TCAP teletonina	17q12	- początek w dzieciństwie i wieku nastoletnim, u kobiet lżejszy przebieg, - trudności w bieganiu, chodzeniu, opadanie stopy, - osłabienie mięśni proksymalnych i dystalnych w kończynach dolnych, proksymalnych w górnych.	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego około 18 lat od pierwszych objawów.	Inne fenotypy: - kardiomiopatia typu 1N.
LGMD2H	TRIM32 (ang, tripartite motif containing 32)– białko z „rodziny” TRIM	9q33.1	- początek w pierwszej dekadzie życia, - osłabienie mięśni twarzy („płaski uśmiech”), chód kaczkowaty, trudności z chodzeniem po schodach, - osłabienie mięśni proksymalnych w kończynach dolnych i szyi, - zanik mięśni łydek.	Później, w dalszym życiu.	Inny fenotyp: - mioaptia sarkotubularna.
LGMD2I  proteinopatia związana z fukutyną	FKRP białko związane z fukutyną	19q13.32	- początek we wczesnym dzieciństwie do 3. dekady życia, - trudności w bieganiu i chodzeniu, - osłabienie mięśni proksymalnych w kończynach górnych – większe niż w dolnych, - przerost mięśni łydek, - skoliozy występują rzadko i późno.	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego około 23-26 lat od pierwszych objawów.	Inne fenotypy: - dystrofia wrodzona z przerostem mięśni typu 1C, - gen związany z zespołem Walker'a-Warburg.
LGMD2J	TTN titina	2q31.2	- początek w dzieciństwie, do 3. dekady życia, - osłabienie mięśni proksmalnych.	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego średnio 20 lat od pierwszych objawów.	Inne fenotypy: - dystroia mięśniowa piszczelowa, - kardiomiopatia rozstrzeniowa typu 1G, - kardiomiopatia przerostowa .
LGMD2K	POMT1 białko kompleksu enzymatycznego O-mannozylotransferazy 1	9q34.13	- początek we wczesnym dzieciństwie, - męczliwość, trudności z chodzeniem po schodach i z bieganiem, - opóźnienie poznawcze z łagodnymi opóźnieniem mowy, - łagodne osłabienie mięśni, większe w mięśniach proksymalnych niż dystalnych, - przerost łydek i ud, - przykurcze w obrębie kostek, możliwe też w innych stawach	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego może zaistnieć w wieku nastoletnim. Chorzy mogą pozostać sprawni ruchowo.	Gen związany z zespołem Walker'a-Warburg.
LGMD2L anoktaminopatia	ANO5 anoktamina 5	11p14.3	- początek we wczesnej dorosłości do około 5. dekady życia, - osłabienie mięśni bliższych kończyn dolnych i górnych, trudności w staniu na palcach, - osłabienie mięśni miedniczo-udowych bliższych lub dystalnych kończyn dolnych, - zanik mięśni czworogłowych, dwugłowych uda, półbłoniastych, półścięgnistych oraz długłowych ramienia, - przykurcze w nadgarstkach, palcach i ścięgnach Achillesa.	Nie zgłaszano potrzeby korzystania z wózków inwalidzkich.	Gen związany z miopatią Miyoshi i ang. gnathodiaphyseal dysplasia.
LGMD2M	FKTN fukutyna	9q31.2	- początek we wczesnym dzieciństwie, - osłabienie mięśni o wczesnym początku, - trudności w wychodzeniu po schodach, - poważne osłabienie mięśni na skutek chorób współwystępujących, odpowiadające na leczenie sterydami, - osłabienie mięśni bliższych kończyn dolnych większe niż w kończynach górnych, - przerost mięśni łydek, ud i tricepsów, - nie zgłaszano występowania przykurczów	Nie zgłaszano potrzeby korzystania z wózków inwalidzkich.	Gen związany z zespołem Walker'a-Warburg.
LGMD2N	POMT2 białko kompleksu enzymatycznego O-mannozylotransferazy 2	14q24.3	- początek we wczesnym dzieciństwie; bezobjawowe w 5 roku życia - powolność w bieganiu i wstawaniu, - przerost mięśni łydek, - odstające łopatki i łagodna lordoza lędźwiowa, - niepełnosprawność intelektualna.	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego w 20. roku życia u jednego pacjenta.	Gen związany z zespołem Walker'a-Warburg.
LGMD2O	POMGNT1 białko transmembrany typu II	1p34.1	- początek w wieku nastoletnim, - trudności w podnoszeniu się z pozycji siedzącej i wchodzeniu po schodach, - poważna krótkowzroczność, - osłabienie mięśni proksymalnych większe niż w dystalnych, - przerost łydek i mięśni czworogłowych, - zanik mięśni dwugłowych uda, półbłoniastych, półścięgnistych oraz naramiennych, - przykurcze w kostkach.	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego w 19. roku życia u jednego pacjenta.	Gen związany z wrodzoną dystrofią mięśniową-dystroglikanopatią z opóźnieniem umysłowym B3 i dystrofia mięśniową-dystroglikanopatią obręczowo-kończynową C3.
LGMD2Q	PLEC plektyna	8q24.3	- początek we wczesnym dzieciństwie, - opóźnienie rozwoju ruchowego, - trudności z wchodzeniem po schodach, - osłabienie mięśni proksymalnych, - możliwy zanik mięśni łydek i wiele przykurczów.	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego w 24. roku życia u jednego pacjenta.	Inne fenotypy: - epidermolysis bullosa simplex (pęcherzowe oddzielanie naskórka) z postępującą dystrofią mięśniową, - zespół miasteniczny o późnym początku.

W diagnostyce szczególne znaczenie mają: wywiad i badanie fizykalne (historia choroby, badanie funkcjonowania i siły mięśni, stwierdzenie charakterystycznych objawów), biopsja mięśnia (w próbkach dokonuje się oceny poziomu określonych białek w komórkach mięśnia; badanie można wykonać metodami: barwienia immunologicznego, immunofluorescencyjną lub Western biot (immunoblot) i jest pomocne w określeniu typu dystrofii na podstawie niedoboru określonych białek w komórkach mięśniowych), EMG - elektromiografia (pozwala wykluczyć choroby neuronu ruchowego, neuropatię, choroby nerwowo-mięśniowe, jak zespoły miasteniczne) oraz badania laboratoryjne (np. poziom kinazy kreatynowej - wysoki jeśli dochodzi do uszkodzenia mięśni; nie występuje u wszystkich; obserwuje się, że CK jest znacznie wyższe w dystrofiach recesywnych) i testy genetyczne ("złoty standard").

Dla chorych, którzy pomimo osłabienia mięśni obręczowo-kończynowych, nie posiadają wyjaśnienia genetycznego, utworzono darmowy program diagnostyczny, dostępny pod linkiem: 

LGMD-diagnosis.org

Możliwości leczenia

Dotychczas nie opracowano skutecznej terapii dla pacjentów z dystrofiami obręczowo-kończynowymi. Żadna z postaci nie jest wyleczalna. Oferowana jest terapia objawowa i podtrzymująca, zwłaszcza z uwzględnieniem fizjoterapii i terapii zajęciowej. Pacjent powinien zostać otoczony opieką genetyka, neurologa, lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, kardiologa, a w razie wystąpienia niewydolności oddechowej - anestezjologa.

Należy zapobiegać przykurczom, a powstające wady jak skolioza i przykurcze ścięgien Achillesa warto konsultować z doświadczonym ortopedą i wdrożyć indywidualnie dobrane leczenie (nie wyklucza się operacji). Aby poprawić możliwości poruszania się zaleca się korzystać ze sprzętu ortopedycznego (łuski) i udogodnień, jak balkoniki, walkery, laski i kule. Konieczne bywa też stosowanie wózków inwalidzkich i elektrycznych. 

Nie bez znaczenia jest także właściwe żywienie pacjentów z dystrofią mięśniową, gdy z deficyty kaloryczne doprowadzają do dalszego uszkodzenia mięśni. Należy spożywać małe objętościowo posiłki, regularnie co kilka godzin, z dobrej jakości produktów. Powinny uwzględniać każdy rodzaj składnika odżywczego (węglowodany złożone, białko, tłuszcze, witaminy i pierwiastki).

Jeśli u pacjenta występują zaburzenia połykania i krztuszenie się - bezpieczniej będzie założyć sondę dożołądkową lub wykonać przezskórną endoskopową gastrostomię i karmić pacjenta przez nie. Trzeba pamiętać, aby podczas karmienia chory siedział lub miał uniesioną górną połowę ciała.

Ponadto należy regularnie kontrolować stan serca (EKG, USG serca) i w razie potrzeby wdrożyć leki normujące pracę serca. W razie wystąpienia niewydolności oddechowej konieczna jest hospitalizacja, najczęściej na oddziale intensywnej terapii. Wdrażana jest nieinwazyjna wentylacja mechaniczna, a w ostateczności wykonuje się tracheostomię. Trzeba być świadomym, ze nie dojdzie do tego u wszystkich pacjentów z dystrofią obręczowo-kończynową.

U pacjentów unieruchomionych na wózkach inwalidzkich, czy też w łóżku należy stosować profilaktykę przeciwodleżynową (materace, podkładki, krążki przeciwodleżynowe; zmiany pozycji co około 2 godziny; nacieranie skóry środkami pielegnacyjnymi). Profilaktyką tą obejmujemy także chorych wentylowanych nieinwazyjnie - należy chronić twarz, a zwłaszcza nos i brodę przed rozwinięciem się odleżyn na skutek zbyt silnego przylegania maski do wentylacji mechanicznej (właściwy dobór maski, zabezpieczenie grzbietu nosa plastrem, pielęgnacja twarzy w chwilach, gdy pacjent nie stosuje maski).

Na podstawie:

1. Pegoraro E., Hoffman E. Limb-Girdle Muscular Dystrophy Overview. Gene reviews. Initial Posting: June 8, 2000; Last Update: August 30, 2012
2. Pruszczyk-Kostera A., Radwańska A., Ryniewicz B.  Dystrofie mięśniowe. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 2010
3. National Organization for Rare Disorders. Limb-girdle muscular dystrophies. 2012