Zespół Lescha-Nyhana

Zespół Lescha-Nychana to grupa charakterystycznych zaburzeń dotyczących głównie mężczyzn, gdyż jest dziedziczony w sposób sprzężony z chromosomem X. Cechuje go współwystępowanie nieprawidłowości neurologicznych, zaburzeń zachowania i wysoki poziom kwasu moczowego w organizmie. Kwas ten jest produktem ubocznym powstającym w różnych procesach biochemicznych zachodzących w naszym ciele. Znajduje się we krwi i w moczu. Nadmiar kwasu moczowego może akumulować się w tkankach, powodując m.in. ostre dnawe zapalenie stawów, podskórne guzki dnawe i wytwarzanie kamieni w układzie moczowym.

Synonimy:

• HGPRT deficiency - niedobór HGPRT
• HPRT deficiency - niedobór HPRT
• hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase deficiency - niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej
• Lesch-Nyhan disease - choroba Lescha-Nyhana

Zapadalność: 1 : 380 000 osób. Choroba występuje z podobną częstością we wszystkich populacjach. Chorują zwłaszcza mężczyźni, kobiety bardzo rzadko. U kobiet nosicielek mutacji powodującej zespół Lescha-Nychana mogą wystąpić objawy dny moczanowej w późniejszym wieku - w przypadku nieleczonej hyperurykemii. 

Przyczyny i dziedziczenie

Zespół jest spowodowany mutacją w genie HPRT1, zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu X (Xq27). Zawiera on instrukcje niezbędne do produkowania przez organizm enzymu znanego jako fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa (ang. hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, HPRT). Zespół jest cechą recesywną dziedziczoną w sprzężeniu z chromosomem płci X (chorzy ojcowie nie przekażą wadliwego genu swoim synom, ale przekażą go swoim wszystkim córkom).
Mutacja w genie HPRT1 skutkuje ciężkim niedoborem lub brakiem wytwarzania enzymu, co spowoduje, że hipoksantyny i guaniny nie zostaną wbudowane do nukleotydów i dojdzie do znacznego wzrost poziomu kwasu moczowego we krwi. 

Zaobserwowano, że niedobór fosforybozylotransferazy hypoksantynowej 1 z nieznanych przyczyn wiąże się z niskim poziomem dopaminy, będącej neuroprzekaźnikiem w mózgu. Jej niedobór jest widoczny w objawach zespołu, takich jak zaburzenia ruchowe i zachowania. Nie jest jednak jasne, dlaczego tak się dzieje.

U niektórych chorych z mutacją HPRT1 obserwuje się wytwarzanie "trochę" funkcjonalnego enzymu i wtedy mówimy o wariancie zespołu Lescha-Nyhana, odróżniającym się od "prawidłowego" zespołu brakiem samookaleczeń i łagodnie nasilonymi objawami.

Objawy i diagnostyka

Pierwsze objawy zespołu są widoczne około 6. miesiąca życia dziecka. Wcześniej - choć rzadko - można zaobserwować na pieluchach niemowląt "pomarańczowy piasek" czyli pomarańczowy osad, jako wynik wysokiego poziomu kwasu moczowego w moczu. Hiperurykemia jest więc jednym z podstawowych objawów zespołu. Pozostałe obejmują zaburzenia:

ze strony układu nerwowego

• ujawniają się przed 12 rokiem życia
• dystonie - mimowolne ruchy powodujące wykręcanie i wyginanie ciała, co w efekcie utrwala nieprawidłową pozycję np. palców, rąk, bądź też całego ciała,
• pląsawica - bezcelowe powtarzalne ruchy jak zginanie palców, podnoszenie i opuszczanie ramion, grymasy twarzy
• balizm - wykonywanie zamaszystych, gwałtownych ruchów kończynami, ruchy podobne do ciężkiej pląsawicy
• hipotonia (osłabienie napięcia mięśni, co sprawia, że dziecko ma np. trudności z trzymaniem główki), później hipertonia, spastyczność i hiperrefleksja (wygórowane odruchy głębokie) 
• opóźnienie rozwoju ruchowego i nieosiąganie kolejnych kamieni milowych rozwoju (raczkowania, siadania, chodu)
• dyzartria - osłabienie mowy,
• dysfagia - zaburzenia połykania, problemy w karmieniu i spożywaniu posiłków
• czasem opistotonus - łukowate wygięcie ciała (głowa i pięty wygięte do tyłu)
• niepełnosprawność intelektualna - zwykle umiarkowanego stopnia; u niektórych zachowane prawidłowe funkcje poznawcze
• niepełnosprawność ruchowa: niezdolność do samodzielnego chodu, pacjent wymaga pomocy podczas siedzenia, konieczne staje się korzystanie z wózka inwalidzkiego

zachowania

• dotyczą 85% pacjentów z zespołem Lescha-Nychana
• gryzienie się (palców, warg, wewnętrznej strony policzków) i uderzanie głową są najczęstszymi objawami w tej sferze
• ponadto drapanie twarzy, agresywność, poirytowanie, wymioty, krzyki i plucie

stawowe i skórne

• odkładanie się kryształków moczanu sodowego w stawach wywołujące ataki dny moczanowej - w okresie późnym nastoletnim i wczesnej dorosłości (odczuwane jako ból stawów z towarzyszącym obrzękiem i zaczerwienieniem skóry nad stawem)
• skoliozy, złamania, zwichnięcie bioder, przykurcze stawowe
• akumulowanie kryształków moczanowych w chrząstkach stawów i uszu, co doprowadza do tworzenia się guzków dnawych u dzieci starszych

układu moczowego

• powstawanie kamieni nerkowych już w okresie niemowlęcym 
• wydalanie nadmiaru kwasu moczowego pod postacią moczanu sodu
• możliwość wystąpienia krwiomoczu z powodu podrażnienia układu moczowego przez kamienie
• częste infekcje układu moczowego z powodu kamicy nerkowej
• upośledzenie funkcji nerek i zagrożenie niewydolnością nerek

pozostałe

• samookaleczanie się, powodujące ciężki stan zapalny błony śluzowej oraz przyzębia w konsekwencji wiodący do utraty zębów.
• niedowaga w odniesieniu do norm charakterystycznych dla określonego wieku
• trudne leczenie infekcji
• niedokrwistość megaloblastyczna

W procesie diagnostycznym należy przeprowadzić rzetelny wywiad chorobowy co do objawów i zaburzeń genetycznych występujących w rodzinie. Przydatne jest także zbadanie poziomu kwasu moczowego we krwi (u zdrowych osób poziom kwasu moczowego powinien mieścić się w granicach 180–420 µmol/l (3–7 mg/dl)) i w moczu, a także skierowanie na konsultacje: pediatryczną, nefrologiczną, genetyczną, neurologiczną, psychiatryczną i psychologiczną oraz inne w zależności od potrzeb. Brak enzymu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej w komórkach wszystkich tkanek potwierdza diagnozę. Wykonywane są też badania genetyczne.

Diagnostyka prenatalna powinna zostać zaoferowana rodzinom z dodatnim wywiadem w kierunku zespołu i znaną mutacją (określenie poziomu enzymu). Badanie nosicieli jest również możliwe poprzez wykonanie badań genetycznych i trzeba je zaproponować.

Różnicując zespół Lescha-Nyhana bierzemy pod uwagę zwłaszcza choroby, w których obserwowane jest samookaleczanie, zaburzenia neurologiczne i rozwojowe:

• rodzinna dysautonomia,
• zespół Cornelii de Lange.

Możliwości leczenia

Zespół Lescha-Nyhana na chwilę obecną jest niewyleczalny, a postępowanie skupia się na łagodzeniu objawów. Leczenie wymaga skoordynowanych działań wielu specjalistów, w tym genetyka, pediatry, internisty, nefrologa, ortopedy, psychiatry, psychologa, fizjoterapeuty, dietetyka i pielęgniarki.

W celu obniżenia poziomu kwasu moczowego prowadzona jest farmakoterapia allopurynolem. Należy jednak wiedzieć, że ten rodzaj leczenia nie wpływa w żaden sposób na objawy neurologiczne i zachowanie. Wdrażana jest także dieta ubogopurynowa.

Kamienie w nerkach mogą zostać rozbite podczas zabiegu litotrypsji pozaustrojowej. Leczenie infekcji (płucnych) u pacjentów z zespołem Lescha-Nychana może być utrudnione. W przypadku spastyczności stosowany jest baklofen i benzodiazepiny np. diazepam. 

Zaburzenia zachowania i samookaleczenia wymagają specjalistycznego podejścia. Terapeuci wdrażają techniki mające na celu zredukowanie tych zachowań i ich skutków. Korzystna okazuje się farmakoterapia (risperidon, gabapentyna, diazepam), a także stosowanie środków przymusu bezpośredniego, by ograniczyć zranienia. Gryzienie ust i palców można opanować poprzez stosowanie specjalnych ochraniaczy na zęby. Proponowane są również ekstrakcje zębów. Zdarza się, że pacjent sam prosi o to, by go unieruchomić. Dobre efekty uzyskano po próbach leczenia zaburzeń behawioralnych wiodących do samookaleczeń toksyną botulinową i przewlekłą stymulacją gałki bladej wewnętrznej. Wraz z wiekiem zachowania te mogą zmniejszyć swoje nasilenie, a nawet zaniknąć.

Większość mężczyzn z tym zespołem dożywa 3.-4. dekady życia, a główną przyczyną zgonu jest zachłystowe zapalenie płuc i powikłania przewlekłej kamicy nerkowej. Zgon może też wystąpić nagle, bez uchwytnej przyczyny.

Na podstawie:

1. National Organization for Rare Disorders. Lesch-Nyhan syndrome, 2015
2. Genetics Home Reference. Lesch-Nyhan syndrome. 2013
3. Katarzyna Emerich, Monika Maślińska-Brazulewicz, Dominika Przybyłka. Aspekt stomatologiczny w zespole Lescha-Nyhana - opis przypadku. Magazyn Stomatologiczny 7-8/2014
4. Bartuzi Z., Gawrońska-Ukleja E., Żbikowska Gotz M. et all. Zaburzenia immunologiczne u chorego z zespołem Lescha – Nyhana i zapaleniem płuc. Alergia Astma Immunol. 2006;11(3):168-171.