niedziela, 4 lipca 2021

Zespół Nijmegen - klątwa słowiańska

Zespół Nijmegen to rzadka choroba genetyczna z wrodzoną niestabilnością chromosomową, która charakteryzuje się mikrocefalią, niedoborami odporności, predyspozycją do nowotworów, a także dysmorfią twarzy. Dotychczas na całym świecie opisano kilkaset przypadków zespołu Nijmegen. Co ciekawe, większość z nich pochodzi z Polski. Oprócz naszego kraju, zespół ten częściej jest notowany w Czechach, na Słowacji, w Niemczech i na Ukrainie. Populacja chorych stale rośnie. Pojedyncze przypadki zachorowań stwierdzono już na Bałkanach, w Europie Zachodniej, Rosji, Wielkiej Brytanii, a także w Afryce i Ameryce Południowej. Ponieważ, zespół po raz pierwszy był opisany u dziecka w holenderskim mieście Nijmegen, zyskał właśnie taką nazwę. Dziecko to było potomkiem czeskich protestantów, którzy przybyli do Holandii podczas wojny trzydziestoletniej.
 

Synonimy:
  • ang. Ataxia-telangiectasia, variant 1 - ataksja-teleangiektazja typu 1,
  • ang. Berlin breakage syndrome - berliński zespół pęknięcia,
  • ang. Immunodeficiency-microcephaly-chromosomal instability syndrome - zespół niedoboru odporności, mikrocefalii i chromosomowej niestabilności,
  • ang. Microcephaly-immunodeficiency-lymphoid malignancy syndrome - zespół mikrocefalia-niedobór odporności-nowotwór limfoidalnych,
  • ang. Nijmegen breakage syndrome, NBS - zespół pęknięcia Nijmegen,
  • ang. Seemanova syndrome type 2 - zespół Seemanova typu 2 [1].
 
Numery w klasyfikacjach:
OMIM
ORPHA
ICD-10
251260647
Q87.8
 
Rozpowszechnienie
Częstość występowania zespołu Nijmegen w populacji ogólnej nie została jeszcze ustalona. Szacuje się, że dotyka jedno na 100 000 dzieci na całym świecie, ale częściej jest notowana w populacji słowiańskiej (Polska, Czechy - mutacja założycielska) oraz w Europie Zachodniej. Badania przeprowadzone w Polsce, Czechach i na Ukrainie sugerują, że częstość nosicielstwa allelu powodującego chorobę w tych populacjach zbliża się do 1:155. Najwyższą częstość występowania nosicielstwa mutacji stwierdzono wśród Łużyczan (około 1:34) [2][3].  
Najnowsze wyniki z bazy GnomAD, czyli The 1000 Genomes Project oraz projektu Nasze Genomy przedstawiają częstość występowania dla wariantu założycielskiego genu NBN (NBS1) w polskiej populacji. Wskaźnik MAF* dla wariantu założycielskiego (tzw. mutacja founderowa 657del5 genu NBS1) wynosi globalnie 0,04% (GnomAD v3.1.1), jednak w polskiej populacji jest szacowany na przynajmniej 0,27% [4 - naszegenomy.pl] - czyli 5,4 na 1000 osób.
W przypadku zespołu pęknięcia Nijmegen, nie stwierdza się predylekcji płciowej (występowanie zespołu jest tak samo częste w przypadku dziewczynek, jak i chłopców) [5]. 
 
*MAF (ang. minor allele frequency) - częstość allelu rzadszego; w badaniach populacyjnych pozwala na rozróżnienie między powszechnymi a rzadkimi wariantami w danej populacji (MAF < 0,05 - warianty rzadkie; MAF > 0,05 - warianty powszechne).

Przyczyny i dziedziczenie
Za wystąpienie zespołu Nijmegen odpowiedzialne są mutacje w genie NBN (mutacja założycielska w słowiańskiej populacji: c.657_661del5). Jest on zlokalizowany na ramieniu długim chromosomu 9 (locus: 8q21-q24). NBN zawiera instrukcje dla prawidłowego wytwarzania białka o nazwie nibryna (ang. nibrin). Jest ono zaangażowane w kilka bardzo istotnych funkcji komórkowych, w tym w naprawę uszkodzonego DNA. Materiał genetyczny może zostać uszkodzony m.in. przez toksyny czy różnego rodzaju promieniowanie. Uszkodzenia te mogą być pęknięciami w niciach DNA, do których dochodzi również naturalnie, gdy chromosomy "wymieniają" materiał genetyczny w ramach "przygotowań" do podziału komórki. Dzięki procesom naprawczym, nie dochodzi do gromadzenia się uszkodzeń genetycznych, które mogą spowodować śmierć komórki lub ich niekontrolowany podział. Nibryna pozwala na utrzymanie stabilności informacji genetycznej komórki poprzez udział w naprawie DNA oraz regulowanie podziału komórek [6]. 
 
Skutkiem mutacji genu NBN jest wytwarzanie nieprawidłowo krótkiej wersji białka nibryny, co uniemożliwia mu skuteczną reakcję na uszkodzenie DNA. Zatem dzieci dotknięte zespołem Nijmegen są bardzo wrażliwe na promieniowanie i inne czynniki prowadzące do licznych pęknięć w niciach DNA (stąd określenie "zespół pęknięcia Nijmegen"). Nadmiar pęknięć w materiale genetycznym prowadzi do nieprawidłowego wzrostu i podziałów komórkowych, zwiększając tym samym ryzyko powstawania nowotworów w populacji pacjentów. Warto wspomnieć, że prowadzenie radioterapii i niedostosowanej chemioterapii u dzieci z tym zespołem może powodować dalsze uszkodzenia DNA [6].
 
Ponadto, wytwarzanie nieprawidłowej nibryny u osób z zespołem Nijmegen prowadzi do niedoboru odporności powodując zmniejszenie proliferacji komórek odpornościowych, co z kolei wiedzie do zmniejszenia ilości immunoglobulin i innych oznak niedoboru odporności [6].
 
Zespół Nijmegen dziedziczony jest w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że obie kopie genu NBN (po jednej od każdego z rodzica), są nieprawidłowo zmienione. rodzice zwykle są bezobjawowymi nosicielami mutacji [6].

Objawy i diagnostyka
Nie ma objawów patognomoicznych (objaw znamienny wystarczający do postawienia diagnozy) dla
zespołu Nimegen. Ich rodzaj i nasilenie są zmienne. Występują już od urodzenia, a stają się bardziej wyraźne w miarę upływu czasu [1]. Do głównych cech zespołu zaliczamy:
  • mikrocefalię, czyli głowę nienaturalnie małych rozmiarów; objaw obecny już w okresie
    prenatalnym oraz po urodzeniu; małogłowie staje się "bardziej widoczne" wraz z wiekiem dziecka [1],
 
Cechy dysmorficzne twarzy: mikrocefalia,
wydatny nos, cofnięta żuchwa, mały nos, duże uszy
Fot. Chrzanowska KH et all. (2012)
 
 
Dysmorfia twarzy: mikrocefalia, pochyle czoło, delikatnie górnoskośne ustawienie szpar powiekowych, zadarty nos, wydatna środkowa część twarzy, piegi
Fot: https://www.researchgate.net/publication/14277121_Nijmegen_breakage_syndrome


  • cechy dysmorficzne twarzy: wydatna środkowa część twarzy ("ptasi profil"), pochyłe czoło, cofnięta żuchwa, dziobiasty, duży nos lub krótki z zadartymi do góry nozdrzami, szpary powiekowe skierowane ku górze; zarówno mikrocefalia, jak i cechy dysmorficzne są najlepiej widoczne około 3. roku życia [6];
  • niedobór odporności z nawracającymi infekcjami dróg oddechowych (zapalenia zatok, oskrzeli, płuc), które mogą zagrażać życiu [1], z powodu ryzyka niewydolności oddechowej; ponadto zapalenia ucha, układu moczowego i przewodu pokarmowego [7],
  • wysoka predyspozycja do powstawania nowotworów limfoidalnych oraz nadwrażliwość na promieniowanie; u około 40% chorych w wieku 20 lat rozwija się nowotwór [1]; największe ryzyko dotyczy chłoniaków z limfocytów T (55%) i B (45%); pozostałe nowotwory obejmują guzy lite (np. rdzeniak, glejak i mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy) - uwaga: doniesienia opierają się na pacjentach, którzy są homozygotyczni pod względem pojedynczego najczęstszego wariantu patogennego w Europie Wschodniej, c.657_661del5 [7][8].
  • zaburzenia hematologiczne: niedokrwistość aplastyczna, anemia hemolityczna [7]
  • łagodne opóźnienie wzrostu w okresie niemowlęcym i wczesnodziecięcym; opóźnienie rozwoju mowy; u kobiet przedwczesna niewydolność jajników (brak miesiączki przed 16. rokiem życia) [1][7],
  • drobne wady rąk: klinodaktylia (skrzywienie w kierunku palca serdecznego) piątego palca i częściowa syndaktylia (zrośnięcie) drugiego i trzeciego palca (aż 50% pacjentów), wady kciuka, palce dodatkowe. 
  • zmiany dotyczące włosów i skóry: włosy cienkie i rzadkie w okresie niemowlęcym, ale poprawiają się z wiekiem; siwienie włosów włosów może pojawić się już w 2. lub 3. dekadzie życia; na skórze plamy Café au lait i/lub bielactwo (u 50-70% pacjentów) [1][6],
  • wady urologiczne: często występują wrodzone wady nerek (hipoplazja/aplazja, nerka podkowiasta lub podwójna, nerki ektopowe/dystopiczne); u chłopców: spodziectwo (nieprawidłowe umiejscowienie ujścia cewki moczowej), wnętrostwo (niezstąpienie jąder do moszny); przetoka cewkowo-odbytową,
  • u niektórych dzieci: rozszczep podniebienia, zarośniecie nozdrzy tylnych [1].   
 
Osoby z zespołem Nijmegen zwykle dożywają 10-20 roku życia. Zdarzają się jednak dłuższe przeżycia - do około 30-40 lat. Głównymi przyczynami zgonów są nowotwory złośliwe, które mimo leczenia nawracają. Najdłuższy okres przeżycia zanotowano we Włoszech - była to 53-letnia kobieta. Następnie: 33-letni mężczyzna z Polski oraz 31-mężczyzna z Holandii. Obaj zmarli z powodu nowotworu złośliwego [4].

Rozpoznanie zespołu Nijmegen stawia się na podstawie objawów klinicznych zespołu (małogłowie, niedobór odporności humoralnej i komórkowej, nowotwór złośliwy) oraz wyników badań dodatkowych. Niezbędne jest stwierdzenie niestabilności chromosomowej (spontanicznej i indukowanej), a także zwiększonej wrażliwości komórek na promieniowanie jonizujące lub radiomimetyki in vitro - wykazana metodami cytogenetycznymi lub testem przeżycia kolonii [7]. Potwierdzeniem zespołu Nijmegen jest wynik badania genetycznego, w którym odnaleziono mutacje w obu allelach genu NBN oraz całkowity brak prawidłowo długiej nibryny. Pomocna jest także analiza rodowodu - występowanie w rodzinie małogłowia, nowotworów złośliwych, wodogłowia, wczesnej śmierci rodzeństwa chorego dziecka [1].
 
W celu określenia zakresu objawów zespołu i wynikających z niego zaburzeń, zaleca się wykonać następujące badania:
  • ocena rozwoju,
  • ocena stanu układu immunologicznego (pełna morfologia krwi; bezwzględna liczba komórek B, komórek T i podzbiorów komórek T, ze szczególnym uwzględnieniem naiwnych CD4+CD45RA; odpowiedź proliferacyjna komórek jednojądrzastych krwi obwodowej na stymulację; stężenie całkowitej surowicy immunoglobulin (IgG, IgA, IgM) i podklas IgG; ocena wirusów o zdolności limfotrotropowej (tj. EBV i CMV). 
  • ocena pod kątem nowotworu złośliwego, w tym ukierunkowana onkologiczna historia rodziny,
  • ocena stanu endokrynologicznego kobiet w wieku pokwitania z uwzględnieniem USG miednicy w celu oceny pasmowatych gonad i poziomu FSH, LH i estrogenu w osoczu,
  • ocena rozwoju poznawczego i zdolności intelektualnych,
  • konsultacja genetyczna [3].
 
Możliwe jest wykonanie diagnostyki prenatalnej, jeśli znane są obie mutacje powodujące zespół Nijmegen w danej rodzinie. Rodzice dziecka są nosicielami mutacji NBN, co stanowi 25% ryzyko przekazania wadliwej kopii genu na potomstwo przy każdej ciąży. Istnieje też 50% szans na poczęcie dziecka będącego bezobjawowym nosicielem oraz 25% sans na posiadanie dziecka zdrowego, nie będącego nosicielem. Warto zaproponować badania genetyczne bezobjawowym młodym krewnym dziecka z zespołem Nijmegen, by zidentyfikować nosicielstwo mutacji i podjąć odpowiednie działania (monitorowanie onkologiczne, świadome plany prokreacyjne) [3].

Diagnostyka różnicowa powinna obejmować choroby i zespoły o podobnym do zespołu Nijmegen przebiegu. Należy zatem wykluczyć:
  • niedokrwistość Fanconiego, 
  • zespół Blooma, 
  • zespół podobny do NBS, 
  • zespół podobny do ataksji-teleangektazji, 
  • zespół LIG4, 
  • zespół NHEJ1,
  • zespół Seckela [1][3].

 Zespół Seckela - karłowatość ptasiogłowa

 

Postawienie diagnozy na wczesnym etapie życia dziecka jest bardzo ważne z uwagi na szansę wdrożenia działań profilaktycznych np. zapobieganie infekcji, czy też narażeniu na promieniowanie jonizujące w celu diagnostycznym oraz w przebiegu radioterapii [1][3][7][8].

Możliwości leczenia
Na chwilę obecną nie ma możliwości leczenia przyczynowego zespołu Nijmegen. Również metody leczenia nowotworów są zredukowane z uwagi na wynikającą z mutacji wrażliwość na toksyny i promieniowanie. Leczenie dziecka wymaga współpracy wielospecjalistycznego zespołu lekarzy, terapeutów i innych pracowników medycznych.
 
Z uwagi na niestabilność chromosomową, zaleca się suplementowanie witaminy E i kwasu foliowego według masy ciała dziecka [3].
 
W przypadku humoralnych niedoborów odporności i częstych infekcji, u dzieci stosuje się wlewy dożylne immunoglobulin, czyli przeciwciał [3]. Możliwe jest wykonywanie takich przetoczeń w domu u pacjenta, co znacznie zmniejsza ryzyko infekcji związanych z hospitalizacją, a także nie obciąża opiekunów dziecka transportem do ośrodka. Ponadto dzieci lepiej znoszą wykonywanie procedur medycznych w warunkach przyjaznych i komfortowych, które mają w domu. W przypadku infekcji należy stosować antybiotyki w oparciu o wynik posiewu i antybiogramu [3].
 
Szczepienia powinny być indywidualnie zaplanowane według obowiązującego kalendarza szczepień, ale należy zrezygnować ze szczepionek żywych (zawierają one żywe, atenuowane - czyli osłabione wirusy/bakterie) przeciwko:
  • odrze, śwince i różyczce (potrójna szczepionka MMR),
  • ospie wietrznej,
  • rotawirusom,
  • donosowa przeciw grypie,
  • żółtej gorączce,
  • doustna szczepionka przeciw wirusowi polio,
  • gruźlicy (BCG)
  • cholerze [9].
Szczepionki żywe, atenuowane mogą spowodować infekcję w przypadku ciężkich niedoborów odporności, szczególnie z zaburzeniami limfocytów T [10]. 

W przypadku podejrzenia nowotworu złośliwego u dziecka, kierowane jest ono na leczenie do oddziału onkologicznego. Chłoniaki, które są najczęstszymi nowotworami w przypadku zespołu Nijmegen wymagają intensywnej chemioterapii i chirurgicznego wycięcia powiększonych węzłów chłonnych, gdyż mogą one uciskać na ważne narządy organizmu. Z powodu nadwrażliwości na promieniowanie jonizujące, u dzieci z zespołem Nijmegen nie stosuje się radioterapii, gdyż prowadzi to do poważnych powikłań, a nawet śmierci [3]. Standardowe protokoły chemioterapii chłoniaków muszą być dostosowane do indywidualnej tolerancji pacjenta z zespołem Nijmegen [11]. Niestety nowotwory często nawracają, choć można uzyskać remisję nowotworu powyżej 5 lat [3]

Warto zaznaczyć, że dla niektórych pacjentów ratunkiem może okazać się przeszczep szpiku. Rozważa sie go w momencie osiągnięcia pierwszej remisji. Obserwowano przeżycie 9 z 14 osób, u których zastosowano przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT)[12]. Donoszono również o pomyślnym zastosowaniu niemieloblacyjnego przeszczepu krwi pępowinowej u 19-miesięcznego dziecka  z ciężkim, złożónym niedoborem odporności [13]. Konieczna jest jednak dalsza obserwacja w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa przeszczepu szpiku u pacjentów z zespołem Nijmegen [3].
 
Należy pamiętać, że kobiety z NBS będące w okresie pokwitania, powinny zostać skonsultowane przez ginekologa i/lub endokrynologa pod kątem wystąpienia hipogonadyzmu hipergonadotropowego. Wówczas rozważa się hormonalną terapię zastępczą, uważnie obserwując drugorzędowe cechy płciowe i rozwój macicy. Kobiety pozostają jednak bezpłodne przez całe życie, podobnie jak mężczyźni [3].  
 
Regularne kontrole stanu zdrowia osoby z zespołem Nijmegen:
  1. Okresowa ocena rozwoju i wzrostu.
  2. Obserwacja częstości występowania infekcji,
  3. Monitorowanie utraty masy ciała, co może przemawiać za nowotworem złośliwym.
  4. Obserwacja biomarkerów immunologicznych przez całe życie.
  5. Dokładna ocena onkologiczna: u osób z NBS z niedoborem odporności objawy nowotworów limfoidalnych mogą być mylące. 
  6. Obserwowanie okresu dojrzewania u kobiet i mężczyzn.
  7. Samobadanie piersi i ocena ultrasonograficzna zalecane u chorych kobiet.
  8. Obserwacja rodziców nosicieli pod kątem: matka - raka piersi; ojciec - rak prostaty [3].

Należy unikać promieniowania jonizującego w diagnostyce i leczeniu (zamiast radiogramów i tomografii - rezonans magnetyczny i ultrasonografia; odmowa leczenia radiologicznego w przypadku nowotworów)


 
Opracowano na podstawie:
  1. Chrzanowska KH, Digweed M. Nijmegen breakage syndrome. Orphanet https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=647&lng=EN Dostęp: 3.06.2012r.
  2. Maurer MH, Hoffmann K, Sperling K, Varon R. High prevalence of the NBN gene mutation c.657-661del5 in Southeast Germany. J Appl Genet. 2010;51:211–4.
  3. Varon R, Demuth I, Chrzanowska KH. Nijmegen Breakage Syndrome. 1999 May 17 [Updated 2017 Feb 2]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1176/ Dostęp: 3.06.2012r.
  4. Chrzanowska KH. Nijmegan breakage syndrome. Emedicine.Medspace.com: https://emedicine.medscape.com/article/1116869-overview#a6 Dostęp: 3.06.2012r.
  5. https://naszegenomy.pl/
  6. Medlineplus. Nijmegen breakage syndrome: https://medlineplus.gov/genetics/condition/nijmegen-breakage-syndrome/ Dostęp: 3.06.2012r.
  7. Varon R, Demuth I, Chrzanowska KH. Nijmegen Breakage Syndrome. 1999 May 17 [Updated 2017 Feb 2]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1176/ Dostęp: 3.06.2012r.
  8. Chrzanowska KH, Gregorek H, Dembowska-Bagińska B, Kalina MA, Digweed M. Nijmegen breakage syndrome (NBS). Orphanet J Rare Dis. 2012;7:13. Published 2012 Feb 28. doi:10.1186/1750-1172-7-13 
  9. Klasyfikacja i skład szczepionek. Mp.pl: https://www.mp.pl/pacjent/choroby-zakazne/szczepienia/158371,klasyfikacja-i-sklad-szczepionek Dostęp: 4.06.2012r.
  10. PZH: Czy można szczepić osoby z obniżoną odpornością? https://szczepienia.pzh.gov.pl/wszystko-o-szczepieniach/czy-mozna-szczepic-osoby-z-obnizona-odpornoscia/ Dostęp: 4.06.2012r.
  11. Pastorczak A, Szczepanski T, Mlynarski W. Clinical course and therapeutic implications for lymphoid malignancies in Nijmegen breakage syndrome. Eur J Med Genet. 2016;59:126–32.
  12. Wolska-Kuśnierz B, Gregorek H, Chrzanowska K, Piątosa B, Pietrucha B, Heropolitańska-Pliszka E, Pac M, Klaudel-Dreszler M, Kostyuchenko L, Pasic S, Marodi L, Belohradsky BH, Čižnár P, Shcherbina A, Kilic SS, Baumann U, Seidel MG, Gennery AR, Syczewska M, Mikołuć B, Kałwak K, Styczyński J, Pieczonka A, Drabko K, Wakulińska A, Gathmann B, Albert MH, Skarżyńska U, Bernatowska E. Nijmegen breakage syndrome: clinical and immunological features, long-term outcome and treatment options - a retrospective analysis. J Clin Immunol. 2015;35:538–49.
  13. Woźniak M, Krzywoń M, Hołda MK, Goździk J. Reduced-intensity conditioning umbilical cord blood transplantation in Nijmegen breakage syndrome. Pediatr Transplant. 2015;19:E51–5.
Nijmegen - najstarsze, bo liczące przeszło 2000 lat miasto w Holandii.
Jego honorowym obywatelem był Eddie Van Halen. Fot. Pixabay


Brak komentarzy:

Prześlij komentarz